贝伐单抗治疗恶性胸腹腔积液临床疗效_光明网(图)

贝伐单抗治疗恶性胸腹水的临床疗效 [摘要] 目的探讨贝伐单抗胸膜腔内或腹腔内输注治疗恶性胸腹水的临床疗效。方法 收集我科2012年5月至8月收治的6例恶性胸腹水患者，将贝伐单抗200 mg分别注入胸腔或腹腔1～3次，控制胸膜腔和腹腔积液。评估腹水和症状的改善。和毒副作用。结果 6例患者中，CR 1例，PR 3例，SD 2例。除1例腹水患者出现轻度肠粘连，经对症治疗后痊愈外，其余病例均未出现明显副作用。结论 胸腔或腹腔注射贝伐单抗治疗癌性胸腹水疗效明显，可在短时间内快速控制胸腹水，争取尽早全身治疗的机会，起到姑息治疗的作用。减少不能接受全身化疗的患者。效果，提高患者的生活质量。未发生与静脉使用相关的并发症，对老年患者仍安全有效。【关键词】贝伐单抗；腔内灌注；恶性胸水 -0158-03 恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的常见并发症。约50%的晚期肿瘤在病程中可出现恶性浆液性积液。肿瘤生长速度与患者的生存密切相关[1, 2]。因此，对于恶性胸腹水患者，应采取积极治疗，迅速抑制胸腹水的生长，从而提高这些患者的生活质量，使其中一部分患者有机会获得全身治疗因症状迅速改善，达到延长生存期的目的。

以往单纯胸腔穿刺只能暂时缓解症状和辅助诊断，有效率53.2%~53.7%[3]。药物可分期注入胸腹腔，有效控制胸腔积液的产生和生长速度。胸腹腔灌注常用的药物主要分为三类：第一类是硬化剂（滑石粉等），总有效率可达71%～96%，但会产生胸痛、发热、急性成人呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭。失败和其他相关并发症[4]。第二类是化疗药物，如铂类、阿霉素等，临床治疗有效率可达83%[5]。第三类是生物免疫制剂，如IL-2、TNF、干扰素、香菇多糖、OK-432等[6]。最近的研究表明，恶性胸水的产生与某些介质如血管内皮生长因子（VEGF）的分泌增加有关[7]。贝伐单抗是一种抗血管抑制剂，可与 VEGF 结合，阻断 VEGF 与其内皮细胞表面受体的相互作用，同时降低组织间的水压，使肿瘤组织周围的微环境正常化。我们尝试应用贝伐单抗胸腔内和腹腔灌注来观察疗效。2012年5月至2012年8月，我科选取部分不能耐受化疗的病例，采用贝伐单抗进行胸腹腔灌注治疗。报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料 纳入标准：①不能耐受全身化疗；②腔内灌注药物无效；③确诊为晚期恶性肿瘤，病理影像学资料明确；④腔内积液 细胞学证实积液中细胞学阳性。

共6例患者接受贝伐单抗腔内输液治疗，其中男4例，女2例，年龄50-85岁，中位年龄58岁；肺癌3例，乳腺癌1例，胃癌1例，软组织肿瘤1例。其中一名患有糖尿病，一名患有高血压和糖尿病。其中贝伐单抗1次灌注2例，2次灌注3例，3次灌注1例。1.2 治疗方法 6例患者在灌注前均行胸腹微导管引流，以防止穿刺点出血。胸水、腹水单次或多次引流后，在50mL生理盐水中加入贝伐单抗（2瓶）胸腔灌注稀释灌注液；腹腔使用等量的贝伐单抗，然后根据胸腔积液的生长速度灌注至少1周，不超过3次。1.3 疗效标准采用彩色多普勒超声测量暗液区深度和再次抽取胸腹水量。完全缓解（CR）：1次贝伐单抗注射后，胸腹水完全消退并维持4周以上；部分缓解（PR）：两次注射贝伐单抗后，胸膜和腹部水彩超液暗区的深度比注射更深。服药前减少50%以上，再次抽出的胸腹水量低于上一次量的1/2，并维持4周以上；无变化（SD）：注射药物后，超声胸腹腔积液暗区深度较注射药物前减少小于50%，但未超过治疗前水平；胸腔积液增长速度与治疗前相同；进展（PD）：注射药物后胸腹部水彩性多液暗区深度增加，或胸腹水进展速度较治疗前加快。胸腔积液增长速度与治疗前相同；进展（PD）：注射药物后胸腹部水彩性多液暗区深度增加，或胸腹水进展速度较治疗前加快。胸腔积液增长速度与治疗前相同；进展（PD）：注射药物后胸腹部水彩性多液暗区深度增加，或胸腹水进展速度较治疗前加快。

2 结果2.1 临床情况 本研究共纳入4种疾病6例，其中肺癌3例，乳腺癌1例，胃癌1例，肉瘤1例。6例中男性4例，女性2例，年龄50～85岁，糖尿病1例，高血压合并糖尿病1例。6例中胸腔积液4例，腹水2例，6例均获得积液的细胞学诊断。所有患者均接受腔内输注贝伐单抗治疗胸腔积液。其中，2例未能使用传统药物（顺铂、香菇多糖），4例首次接受贝伐单抗治疗。6例患者中，4例患者输注前未接受全身治疗；1例患者胸腔内输注顺铂联合全身化疗失败后转为贝伐单抗输注治疗；1例患者接受间歇性口服靶向治疗。2.2 疗效 6例恶性胸腔积液经腔内输注贝伐单抗治疗，积液疗效控制率达100%，其中CR 1例，PR 3例，SD 2例。平均发病时间为5天；除2例PFS分别为2个月和7个月的死亡患者外，随访至2013年3月15日，其余4例患者的PFS均未达到。总体疗效为2个月后除1例PD患者外，其余5例患者病情控制，其中PR患者3例，SD患者2例。6例患者中除1例肠粘连外，均未发生相关副作用。3 讨论 恶性胸腔积液形成的主要机制是：肿瘤直接侵袭并伴随炎症损伤毛细血管内皮细胞，增加通透性；肺不张的肿瘤压迫导致胸膜腔负压增加；晚期低白蛋白血症 由胸腹胀压降低或肿瘤栓塞和回流血管、淋巴管转移引起的，会导致胸腹水的产生[8,9]。直接肿瘤侵袭和伴随的炎症损伤毛细血管内皮细胞并增加通透性；肺不张的肿瘤压迫导致胸膜腔负压增加；晚期低白蛋白血症 由胸腹胀压降低或肿瘤栓塞和回流血管、淋巴管转移引起的，会导致胸腹水的产生[8,9]。直接肿瘤侵袭和伴随的炎症损伤毛细血管内皮细胞并增加通透性；肺不张的肿瘤压迫导致胸膜腔负压增加；晚期低白蛋白血症 由胸腹胀压降低或肿瘤栓塞和回流血管、淋巴管转移引起的，会导致胸腹水的产生[8,9]。

随着恶性胸腔积液的研究进展，一些新的研究表明VEGF在恶性和非恶性胸腔积液的发病机制中起重要作用[10]。由于肿瘤细胞可以分泌VEGF，它促进了肿瘤表面新血管和淋巴管的形成。这些异常血管和淋巴管的产生破坏了肿瘤周围的微环境，增加了间质液的压力，使细胞更加缺氧。药物不能渗入组织液，导致无法控制的渗出。同时，VEGF增加毛细血管网络的通透性，加速间质液的渗出[7,9]。SK等[11]的研究表明，VEGF在多种肿瘤引起的浆液腔积液和患者血清中高表达。一些研究还表明，恶性胸腔积液患者的血清或血浆 VEGF 水平较高 [12]。VEGF的表达水平可作为贝伐单抗治疗的预后指标[13]，因此VEGF与恶性胸腔积液的产生和积累密切相关。贝伐单抗 () 是一种重组人源化单克隆抗体，与 VEGF 结合，阻断 VEGF 与其内皮细胞表面受体的相互作用，同时通过 改变肿瘤细胞周围的微环境，促进肿瘤血管化，降低组织间的水压，增强充氧，并使药物有效渗透[14]。罗建昌等[15]报道，使用抗VEGF抗体治疗小鼠恶性腹水非常有效。

因此，一些研究者开始尝试贝伐单抗治疗恶性胸腔积液。TM 等 [16] 报道静脉注射贝伐单抗（15 mg/kg，每 3 周一次）治疗 4 例腹水患者，结果减少了腹水量和穿刺次数。CA等[17]报道了一名88岁的卵巢癌患者出现顽固性腹水。腹腔引流后，腹腔灌注（5 mg/kg）控制腹水，改善患者生活质量。国内杜楠等[18]报道，在65例恶性胸腔积液的非小细胞肺癌患者中，单独使用贝伐单抗和贝伐单抗联合顺铂进行胸腔灌注的有效率分别为56.67%和8 5.71%, 化疗耐受后加用全身联合化疗。治疗前首次评估胸腔积液。

因此，考虑控制胸腔积液的作用主要是贝伐单抗的作用。胸腹水疗效评价：CR 1例，PR 3例，SD 2例。平均发病时间为5天；除 1 例 PFS 为 2 个月的死亡患者外，直到 2013 年 3 月 15 日才达到 PFS。以往传统的药物灌注治疗往往需要反复引流、排液和灌注。患者血浆胶体渗透压下降导致患者体质迅速下降，难以接受细胞毒药物治疗。但本研究中大部分患者因胸腔积液得到快速有效控制，缩短了全身化疗的间隔时间，实现了疾病的早期控制。毒副作用方面：静脉注射贝伐单抗常见的不良反应，如高血压、肾病综合征、胃肠道穿孔、充血性心力衰竭等，均未在任何一例腔内治疗中发生；本组患者合并糖尿病1例，合并糖尿病合并高血压1例，未发生药物相关不良反应；两名老年患者（85岁和77岁）均未发现相关不良反应。综上所述，贝伐单抗胸腹腔灌注对恶性胸腹水的控制有效，且无静脉相关不良反应，值得临床推广。但其具体用药方法、剂量及注射次数等仍有待临床进一步探索。[参考文献] [1]侯伟，AJ.：和[J]。