食管癌药物治疗是食管癌综合治疗的新方向吗？|

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一。根据食管癌患者的身体状况、病理类型和肿瘤浸润程度，合理的综合治疗结合手术、化疗、放疗等治疗方法是食管癌的治疗趋势。. 细胞毒药物治疗是食管癌化疗的重要治疗药物之一，但由于无法区分肿瘤细胞和正常细胞，其临床应用受到限制。科学家们正在尝试分子靶向药物治疗食管癌，该药物选择性高，与常规化疗和放疗联合使用效果更好。结合分子靶向药物的综合治疗是食管癌综合治疗的新方向。郑州大学第一附属医院肿瘤科范青霞

1 表皮生长因子受体靶向治疗

表皮生长因子受体（EGFR）是一种I型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，是原癌基因C-erbB-1的表达产物，可调节细胞生长、分化、血管生成和凋亡。信号通路与恶性肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。大多数上皮来源的恶性肿瘤都有EGFR过表达，40%~80%的食管癌患者有EGFR高表达。

靶向EGFR靶点的药物主要有两种，一种是作用于细胞内酪氨酸激酶ATP结合区的小分子复合抑制剂，另一种是作用于EGFR配体结合区的单克隆抗体。

1.1 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)

EGFR酪氨酸激酶抑制剂抑制酪氨酸激酶磷酸化并阻断酪氨酸自磷酸化，从而抑制EGFR活化，加速细胞凋亡，减少肿瘤浸润和转移。代表药物主要是吉非替尼和厄洛替尼。

易瑞沙（吉非替尼）的初步临床试验显示，在治疗晚期非小细胞肺癌方面具有良好的疗效。最近，多项研究评估了易瑞沙治疗食管癌的疗效。研究表明，对于食管鳞状细胞癌、女性和EGFR过表达的病例，单药吉非替尼二线治疗食管癌比传统化疗更有效。优势明显，与该药治疗非小细胞肺癌的性质相近。食管癌单药二线治疗的总体控制率约为30%～50%。此外，易瑞沙不仅具有抗肿瘤活性，还能增强EGFR阳性肿瘤细胞的放射敏感性。结合放疗，

特罗凯（厄洛替尼）研究表明厄洛替尼联合放疗可显着提高疗效，西南肿瘤学会（SWOG）报道厄洛替尼单药治疗食管腺癌患者，患者能耐受，并有较好的疗效。疗效好。目前，厄洛替尼的研究主要集中在与化疗药物的联合应用上，但尚无明确、令人信服的报道。

尽管多项研究表明表皮生长因子受体抑制剂联合放化疗具有良好的疗效和安全性，但仍需进一步的大样本、多中心、随机临床试验来证实。

1.2 EGFR 单克隆抗体

EGFR单克隆抗体的代表药物是西妥昔单抗，与化疗或放疗联合疗效良好，提示该类药物可能成为未来食管癌治疗标准方案的组成部分之一。国外研究报道西妥昔单抗、紫杉醇、卡铂联合50.4Gy放疗6周治疗食管癌。表明西妥昔单抗可能增加皮肤反应和过敏反应，但放疗相关毒性没有增加，治疗效果得到证实。

目前，针对EGFR单克隆抗体的治疗，初步研究表明，曲妥珠单抗治疗Her-2过表达食管腺癌也具有增敏放疗的作用，这还有待进一步的临床试验证实。

2 肿瘤血管生成抑制剂

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（-1））在诱导血管生成中起重要作用，抗血管生成治疗可能成为食管癌的另一个潜在治疗靶点。

其在正常食管组织中表达较低，30%～60%的食管癌患者病理组织过表达血管内皮生长因子。贝伐单抗 ( ) 是第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。它不仅可以特异性阻断VEGF的生物学作用，还可以抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤的生长和转移。与化疗药物合用时，可增加血管通透性，促进药物对肿瘤的渗透，达到致敏作用。对于食管癌的治疗，贝伐单抗仍处于早期研究阶段，大部分研究仅限于腺癌患者。

在2008年ASCO会议上，公布了贝伐单抗、多西他赛、顺铂和伊立替康治疗转移性胃食管肿瘤的结果，与单纯化疗相比，PR+SD达到86%[(15+4）/26])。 PR+SD为60%），明显改善，可安全增敏化疗，初步认为贝伐单抗联合用药可能带来更好的治疗效果。

抗血管生成靶向药物还包括多靶向范德他尼、舒尼替尼和索拉非尼，但没有临床研究表明它们对食管癌有效。

3 细胞周期抑制剂 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂

细胞周期抑制剂 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 是调节细胞周期的蛋白质家族。在肿瘤组织中，CDK 的“过度激活”导致不受控制的细胞增殖。因此，针对肿瘤组织中细胞周期失调的靶向治疗可能是一个治疗方向。NF-κB是一种具有广泛功能的转录因子。其激活可抑制细胞凋亡，间接促进细胞增殖，降低肿瘤细胞对放、化疗的敏感性。研究证实，正常食管组织没有活性NF-κB，而食管腺癌组织中NF-κB过度表达。(,PS-341)可特异性抑制NF-κB信号通路的激活，从而抑制NF-κB的活性，阻断NF-κB，

4 环氧合酶-2（COX-2) 抑制剂

COX-2在肿瘤发生和发展中的确切机制尚未完全阐明。可能的机制包括诱导肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增加肿瘤细胞侵袭性、免疫抑制作用、诱导前致癌物活性等。食管癌的发生和发展，流行病学研究表明，经常使用非甾体类抗炎药可以降低食管癌的发病率。体内外实验 COX-2抑制剂的研究可以抑制食管癌细胞的增殖，促进细胞凋亡，为食管癌的防治提供依据。

环氧合酶2（COX-2)抑制剂的代表药物为阿司匹林和塞来昔布。DA等学者综合分析9项流行病学研究结果，表明非选择性抗炎药（其中50%为阿司匹林）食管癌发病率降低 43%，具有明显的剂量反应趋势。

塞来昔布联合放化疗治疗食管癌Ⅱ期临床报告[J]. 研究组联合塞来昔布联合顺铂和氟尿嘧啶治疗31例晚期食管癌患者，两年生存率达到44%，中位生存时间为25个月，疗效显着提高。这一系列的研究表明，已经取得了令人鼓舞的治疗效果，但还需要进一步的随访。

5 其他靶向治疗药物

靶向治疗的其他靶点和代表性药物主要包括Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼()、mTOR激酶抑制剂如(细胞周期抑制剂779、CCI-779)、法尼基转移酶抑制剂(FTI)，如, 正逐渐用于食管癌的治疗, 其疗效仍有待进一步临床实验结果证实。

食管癌靶向治疗的临床研究仍处于起步阶段。初步临床研究提示酪氨酸激酶抑制剂有一定疗效，西妥昔单抗具有放化疗增敏作用，贝伐单抗联合化疗可提高食管腺癌的疾病控制率。如何将多个靶点与靶向药物结合，尤其是单克隆抗体结合新型细胞毒药物和放疗，才能达到最佳效果。这是未来研究的重点。有望将食管癌的治疗推向一个新的阶段，从而延长食管癌的生存期。癌症患者的生存和提高他们的生活质量。