卡瑞利珠单抗可作为中国晚期食管鳞癌标准二线治疗新选择

回首2021年，各种新药、新治疗理念层出不穷。《肿瘤资讯》总结了2021年胃肠道肿瘤的几项重要研究，以下排名不分先后。

1.-1st研究：作为中国晚期食管鳞状细胞癌的新标准二线治疗方案

-1st 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，旨在确定卡瑞利珠单抗联合化疗与单独化疗在未治疗的晚期 ESCC 患者中的疗效和安全性。

该研究将 596 名符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配接受卡瑞利珠单抗和安慰剂，同时接受多达 6 个周期的顺铂（75mg/m2））。+ 紫杉醇（/m2） 联合用药，每 3 周静脉注射一次。

研究结果显示，与安慰剂+化疗组相比，卡瑞利珠单抗+化疗组患者的OS显着改善[中位OS 15.3个月vs 12.0个月，风险比（HR )=0.70，单面 P=0.0010]。与安慰剂加化疗相比， 加化疗改善了 OS，死亡风险相应降低了 30%。与安慰剂加化疗相比， 加化疗可将进展/死亡风险降低 44%。这也是迄今为止报道的食管癌最有效的一线治疗方法。所以，这一代表国际水平的研究数据充分证实，卡瑞利珠单抗联合化疗在食管鳞癌一线治疗中明显优于单纯化疗，可为患者带来显着的生存获益。根据该研究结果，免疫治疗联合化疗将很快成为晚期食管癌患者的标准一线治疗方案。

2.：基因引导伊立替康联合卡培他滨新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌

作为新辅助放化疗的组合，伊立替康的疗效已有报道，但由于担心患者耐受性差，伊立替康的广泛应用受到限制。有研究报道，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1()基因型是影响伊立替康剂量的关键因素。因此，本研究旨在探讨新辅助放化疗联合伊立替康的疗效。这也是伊立替康联合新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌的首个在基因型指导下的Ⅲ期临床试验。这是一项在中国 17 个中心开展的随机、开放标签、多中心 III 期临床试验。

研究结果表明，与标准治疗组相比，同期联合使用伊立替康可使病理完全缓解（pCR）率提高近一倍，为目前的治疗模式提供了新的解决方案。

该研究是第一个研究卡培他滨和伊立替康在局部晚期直肠癌新辅助放化疗中的剂量的 III 期临床试验。该研究的 pCR 率从队列中的 15% 提高到队列中的 30%，达到了主要研究终点，但值得注意的是，3-4 级毒性的发生率也显着增加（38%），尤其是白细胞减少症 (25%)、中性粒细胞减少症 (20%) 和腹泻 (13%)。总体而言，新辅助放化疗联合伊立替康在中国人群中是安全可行的。

3.-15：再次巩固PD-1+化疗在晚期食管鳞癌治疗中的作用

-15是首个由中国专家主导的食管鳞状细胞癌一线免疫治疗的国际多中心临床研究。研究数据在 2021 年 ESMO 年会上以口头报告的形式公布。这项全球多中心、随机、对照、双盲 III 期研究评估了信迪利单抗联合 TP/CF 一线治疗不可切除的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的疗效和安全性。结果表明，无论 PD-L1 表达状态如何，信替利单抗联合化疗都带来了显着的 OS 和 PFS 益处。

信迪利单抗联合化疗显着延长了食管鳞癌全人群和CPS≥10人群的OS。在ITT人群（ESCC）中，信迪利单抗联合化疗组的中位OS比安慰剂联合化疗组长4.2个月，死亡风险降低37.2 % 至 16.7 个月和 12.5 个月，分别为（HR=0.628，P<0.0001）；PD-L1 CPS≥ 10人（ESCC），两组分别为17.2个月和13.6个月（HR =0.638，P=0.0018） .

ITT 人群和 CPS ≥ 10 人群的 OS

4.-649：开启胃癌联合免疫治疗新革命

-649研究是全球首个也是目前唯一一个在胃癌免疫治疗中取得阳性结果的一线III期研究，也是晚期胃癌和胃食管癌一线免疫治疗样本量最大的研究结癌。在 2021 年 ESMO 年会上以 LBA 的形式呈现的研究结果表明，在先前未经治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，额外 12 个月的随访与化疗相当。相比之下，纳武利尤单抗 + 化疗继续显示出改善的 OS、PFS 和客观缓解率 (ORR)，并且长期 OS 和 PFS 益处均具有临床意义，KM 曲线继续分离。ORR 更高，缓解更持久，

根据-649研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）2021年第一版胃癌诊疗指南已将纳武利尤单抗联合化疗列为HER2阴性的一线治疗方案胃癌。总体而言，-649研究确立了纳武利尤单抗联合化疗治疗HER2阴性晚期胃癌的一线基准状态。是近年来胃癌领域免疫治疗领域的重要突破。一个新的水平，为晚期胃癌的一线治疗带来了新的选择。

5.研究：有望成为阳性晚期胃癌的一线治疗新选择

该研究包括 155 名既往未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性胃腺癌/胃食管交界处腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机分配到实验组（接受 + ，每 2 周为一个周期）和对照组（接受安慰剂 + ，每 2 周为一个周期）。

该研究目前达到了主要终点，Bema 组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 9.5 个月和 7.4 个月（HR=0.68, 95% CI 0.44～1.04，P=0.07）。该研究也达到了OS的次要终点，Bema组的中位OS尚未达到，安慰剂组为 12.9 个月 (HR=0.58, 95% CI 0.35～0.95, P=0.03）@ >.在疗效评估的患者中，Bema与安慰剂相比，ORR分别提高了53%和40%。探索性分析显示，随着肿瘤细胞表达水平的提高，3个疗效指标（PFS、OS、ORR）得到改善。

主要终点 PFS 和次要终点 OS

超过60%的胃癌患者过表达，这是一个不良预后因素。剪接变异占胃癌的2.5% 至31.1%。Bema 是第一个抑制与 FGF7/10/22 结合的 IgG1 单克隆抗体，具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)。Bema 与安慰剂组合显着延长 PFS（9.5 个月 vs 7.4 个月，HR=0.68） 和 OS（未达到 vs 12.9个月，HR=0.58）。有趣的是，Bema 与安慰剂组的生存曲线与免疫治疗相似，半年后有明显的分离。这与 TOGA 形成对比研究曲线 早期托珠单抗联合化疗的生存曲线与单纯化疗不同。

6.-177 研究：“人口少，效益大”

该研究包括 307 名确诊 MSI-H/dMMR、ECOG PS 0 或 1、1:1 的结直肠癌患者，随机接受一线派姆单抗治疗（Q3W 长达两年）或研究者选择的化疗 - 或 Q2W±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机化前化疗方案的选择）。

派姆单抗组的中位随访时间为 44.5 个月（36.0~60.3）@> 与 46.0~60.3）@> 在 组）。4.4 个月 (36.2~58.6）. 56 (36%) 名患者从化疗过渡到派姆单抗和其他 37 名患者接受抗 PD-1 /PD-L1 治疗之外的研究（ITT 中 60% 的有效交叉率）。研究发现，与化疗相比，OS 的 HR 有利于派姆单抗，死亡风险降低趋势（HR 0.74; 95% CI 0.53~1.03；P=0.0359；中位数未达到 [NR] vs 36.7 个月）；这种差异没有达到统计学意义，并且 与化疗符合 IA2 中预先指定的 PFS 优势标准。1% 和 33.1%，中位（范围）DOR 为 NR (2.3+~53. 5+) 和 10.6 个月 (2.8~48.3+)。治疗相关不良事件 (TRAE) 分别发生在 79.7 % 和 98.6% 的患者，21.6% 和 66.4% 的患者，分别具有 TRAE 等级≥3。1% 和 33.1%，中位（范围）DOR 为 NR (2.3+~53. 5+) 和 10.6 个月 (2.8~48.3+)。治疗相关不良事件 (TRAE) 分别发生在 79.7 % 和 98.6% 的患者，21.6% 和 66.4% 的患者，分别具有 TRAE 等级≥3。

基于-177的研究结果，2021年6月10日，国家药品监督管理局（NMPA）批准派姆单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌的一线治疗。这是第一个个体化免疫治疗方案，并成为该指南的I类推荐。

需要注意的是，本研究显示派姆单抗组近30%的患者出现疾病进展，PFS分期绝对差异较大（最短5.4个月，最长32.4个月） ，提示即使MSI-H/dMMR分子表型相同，患者之间的治疗结果差异仍然较大，需要对患者人群进行进一步细分。

7.研究：探索新辅助化疗替代同步放化疗治疗局部晚期直肠癌且不涉及MRF的可行性

共有 663 名患者参加了研究，其中 nCT 组 331 名，nCRT 组 332 名。nCT组和nCRT组的病理完全缓解（pCR）率和良好的降期（yp分期0~1)率分别为11.0% vs 13.8%（ P=0.333) 和 40.8% vs 45.6% (P=0.265)。相比 nCT 显着降低nCRT围手术期远处转移率（0.7% vs3.1%，P= 0.034）。nCT组2例，nCRT组5例） . 患者达到完全临床缓解并接受非手术治疗。 nCT 组进行的预防性回肠造口术较少（52.2% vs 63.6%，P=0. 00< @8）。两组的短期毒性和术后并发症发生率相似。在每个亚组中都观察到了类似的结果。

与 nCRT 相比，单独应用 nCT 获得了相似的 pCR 和有利的降期率（-1），减少了围手术期远处转移和预防性结肠造口率，因此该方案可作为 MRF 用于未受累的 LARC 患者 CRT 的潜在替代方案。两组的安全性相似，nCRT 与辅助阶段较低的依从性相关。在没有 MRF 参与的 LACR 中，该方案可以作为 CRT 的潜在替代方案，尽管当然仍需要长期随访来确认这些结果。

8.-1 研究：探索突变疗法令人鼓舞的结果

KRAS 一直被认为是业内不可替代的靶点。随着KRAS的出现，KRAS不可动摇的神话终究被人类所撼动。-1() 是一项多队列 I/II 期研究，旨在评估抑制剂对突变晚期实体瘤患者的临床疗效。CRC 队列包括 600 mg BID 单药治疗和 600 mg BID + 西妥昔单抗联合治疗。研究终点包括药物的安全性、药代动力学 (PK) 和临床抗肿瘤活性，CRC 的初步发现已在 2021 年 ESMO 年会上报告。

该研究最终招募了 78 名突变的晚期 CRC 患者。46 名患者被纳入单药 600 mg BID 治疗组，32 名患者被纳入 600 mg BID + 西妥昔单抗联合治疗组。

截至 2021 年 5 月 25 日，单药治疗组的中位随访时间为 8.9 个月。在具有可评估（研究者评估）临床活动的 45 名患者中，缓解率为 22%（10/45)，其中 1 名尚未证实的部分缓解（PR）患者仍在研究中；疾病控制率（DCR）为 87% (39/45).

单药治疗组的最佳反应 (BOR)

中位反应持续时间 (DoR) 为 4.2 个月；中位无进展生存期 (PFS) 为 5.6 个月（95% CI 4.1~8.@ >3）@>，6 个月 PFS 率为 42%。截至数据分析时间，40%（18/45） 的患者仍在接受治疗。91% 的患者经历了与治疗相关的不良事件（），30% 有 3/4 级 TRAE，无 5 级，并且没有因 而停药。这些结果表明，无论是单独使用还是与西妥昔单抗联合使用，患者过去都接受了多线治疗。所有突变的 CRC 均具有良好的耐受性，并显示出有希望的临床疗效。

基于+西妥昔单抗联合治疗组在-1研究中的优异疗效表现，研究人员在晚期CRC二线治疗中开展了+西妥昔单抗vs化疗的III期研究（-10，）。我们期待研究结果的好消息，这将最终提高这种相对罕见的突变在结直肠癌患者中的生存率。

9.-研究：DS-8201 出现在 HER2 阳性 mCRC 的治疗中

- 是一项开放标签、多中心的 II 期临床研究，先前的初步结果表明，T-DXd 在表达 HER2 的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中具有良好的抗肿瘤活性和安全性（队列 A，中期随访 2 7.1 周；ASCO，2020），在 2021 年 ASCO 会议上更新了长期疗效和安全性数据。

入组患者均为 HER2 表达 RAS 野生型 mCRC，在≥2 线治疗后出现进展，根据 HER2 表达状态分为三组（A：HER2 IHC3+ 或 IHC2+/ISH+；B：IHC2+/ISH- ; C : IHC1+)，每 3 周接受一次 T-DXd 6.4mg/kg。研究共纳入 86 名患者，所有患者均曾接受过伊立替康治疗，其中 A 组 53 例患者，B 组 15 例患者，C 组 18 例接受 T-DXd 治疗的患者。队列 A 中 30.2% 的患者接受了抗 HER2 治疗。

@2.1); mOS 分别为 7.3 月（95% CI），3.0-未达到）和 7.7 月（95% CI，2.2-13.< @9)。

总体而言，在接受≥2线治疗（包括伊立替康和HER2靶向治疗）治疗的HER2阳性转移性结直肠癌中，DS-8201治疗显示出良好的抗肿瘤作用，即使在先前接受过HER2靶向治疗的患者也表现出良好的治疗反应并且该药物耐受性良好，为DS-8201在HER2阳性mCRC中的进一步研究奠定了基础，也为HER2阳性、转移性结直肠癌患者提供了潜在的治疗益处。来新的希望。

10.研究：三药化疗联合西妥昔单抗仍能达到更高的肿瘤消退率

该研究头对头比较了贝伐单抗和西妥昔单抗联合治疗 RAS 野生型 mCRC 的疗效和安全性，主要终点是 DpR。该研究的目的是检测到西妥昔单抗组的中位 DpR 比贝伐单抗组高出 ≥12.5，显着性水平为 0.05%。

研究结果显示，西妥昔单抗组 DpR 为 57.4%，贝伐单抗组为 46.0%（P=0.0010）@）。>; 两组左半部DpR中位数分别为60.3%和46.1%（P=0.0007）；右侧DpR中位数两组的一半分别为 60.3% 和 46.1%）。分别为 50.0% 和 41.2%（P=0.46）。尚未达到生存数据，两者中所有人群的 PFS 和 OS 均为 1组，分别 2.7 个月（95% CI 11.5-14.0）@> 和 37.6 个月（95% CI 30.8-43.0）@>。

2021 ASCO 公布研究主要终点的 DpR 结果

研究进一步证实，三药化疗联合西妥昔单抗仍能取得较高的肿瘤消退率，这对手术转化治疗至关重要。