无论EGFR-TKI耐药和获得性耐药的靶向治疗方案！

目前，无论是什么小分子TKI靶向治疗药物，使用一段时间后，药物必然会失效，导致肿瘤进展，即出现所谓的耐药性。一旦出现耐药，就意味着原来的靶向治疗方案可能需要调整。

具体而言，EGFR-TKI耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指 EGFR-TKI 治疗后没有益处。肿瘤驱动基因在肿瘤发展中起重要作用。EGFR外显子18-21（尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼、厄洛替尼等TKI药物有关）。由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率低于50%，近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。继发耐药是指接受EGFR-TKI治疗后发生EGFR-TKI治疗。疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）再恶化，通俗的说也就是获得性耐药，一般是指原本对TKIs有效的患者在治疗6-12个月后出现的耐药性。孙军钊，解放军总医院第六医学中心神经外科

现有研究表明，约 50% 的患者在有效 EGFR TKI 治疗后获得性耐药可能是由肿瘤细胞的继发性突变引起的。另一个途径激活途径也是机制之一。目前已知，大约50%的EGFR-TKI获得性耐药与突变有关，另外20%与C-Met基因扩增有关。分子机制仍然未知。一线TKI治疗后，其不可避免的耐药现象成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。

那么，如果出现耐药性，下一步是什么？

首先，应客观评价靶向治疗的疗效。患者经过一定时期的靶向治疗后的肿瘤进展可以表现为三种形式，一种是所谓的爆发性进展，一种是局部进展，一种是缓慢进展。如果患者进展缓慢，即无症状进展，建议继续使用EGFR-TKI靶向治疗；如果患者有孤立的局部进展，可以继续靶向药物治疗，结合局部治疗，如局部放疗或局部显微手术。侵入性手术，局部治疗的基本原则是创伤最小；如果是爆发性进展，建议重新活检（二次活检），明确耐药的分子机制，必要时，可鼓励患者积极参与相应的临床试验。同时，推荐二次活检检测BIM，检测原发性耐药。其次，对于从EGFR-TKI中获益的EGFR-TKI患者，继发耐药后接受化疗，对EGFR突变患者产生耐药，可以重新考虑EGFR TKI。第三，对于对一种EGFR TKI耐药的突变肺癌，不提倡立即转换为第二种EGFR TKI。第四，强调在暴发性或快速进展性疾病患者中继续同步化疗与 TKI 可能成为一种新的和有价值的治疗策略。第四，对于有突变的患者，可以使用奥希替尼等第三代EGFR TKI靶向治疗药物。此外，专家区分一线、二线或多线EGFR-TKI治疗失败：PS评分和组织学对一线治疗失败的患者至关重要，对于PS为0-1的患者，据说可采用含铂双药化疗，PS评分为2分的患者可采用单药化疗；二线EGFR-TKI治疗失败的患者改用二线有效的化疗药物。通常可以考虑多西他赛、培美曲塞或含铂二药联合化疗，尤其是接受EGFR-TKI制剂治疗6个月以上的患者。但也应根据患者的PS评分来确定是单药还是联合化疗；三线EGFR-TKI治疗失败的患者：与二线EGFR-TKI治疗失败的患者相比，三线EGFR-TKI治疗失败的患者选择有限：PS 0-1联合化疗；PS 2 单药化疗；索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（EGFR和RET酪氨酸激酶）、阿法替尼（EGFR和HER2）等）等多靶点药物治疗，国内外正在开展相关临床研究。如克唑替尼（ALK、ROS1）等。近年来，纳武利尤单抗、派姆单抗等PD-1/PD-L1的免疫治疗，以及抗血管生成的靶向治疗阿帕替尼等也陆续推出。它们的临床应用已经开展，也为靶向耐药治疗带来了新的希望。三线 EGFR-TKI 治疗失败的患者选择有限：PS 0-1 联合化疗；PS 2 单药化疗；索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（EGFR和RET酪氨酸激酶）、阿法替尼（EGFR和HER2）等）等多靶点药物治疗，国内外正在开展相关临床研究。如克唑替尼（ALK、ROS1）等。近年来，纳武利尤单抗、派姆单抗等PD-1/PD-L1的免疫治疗，以及抗血管生成的靶向治疗阿帕替尼等也陆续推出。它们的临床应用已经开展，也为靶向耐药治疗带来了新的希望。三线 EGFR-TKI 治疗失败的患者选择有限：PS 0-1 联合化疗；PS 2 单药化疗；索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼（EGFR和RET酪氨酸激酶）、阿法替尼（EGFR和HER2）等）等多靶点药物治疗，国内外正在开展相关临床研究。如克唑替尼（ALK、ROS1）等。近年来，纳武利尤单抗、派姆单抗等PD-1/PD-L1的免疫治疗，以及抗血管生成的靶向治疗阿帕替尼等也陆续推出。它们的临床应用已经开展，也为靶向耐药治疗带来了新的希望。抗血管生成的靶向治疗药物已逐步推出并已开展临床应用。，也为靶向耐药治疗带来了新的希望。抗血管生成的靶向治疗药物已逐步推出并已开展临床应用。，也为靶向耐药治疗带来了新的希望。