ESMO：肺癌病友躲不掉的EGFR靶向药

肺癌是我国最大的恶性肿瘤，其中80%是非小细胞肺癌。由于中国肺癌患者EGFR基因突变的概率很高，中国肺癌患者受益于EGFR靶向药物。来自第一代EGFR靶向药物吉非替尼和厄洛替尼；第二代靶向药物阿法替尼和达克替尼；第三代靶向药物奥希替尼。这些靶向药物继续使EGFR基因突变的肺癌患者受益。

EGFR靶向治疗出现耐药是一个无法回避的问题，尤其是第三代药物奥希替尼（）非常难以抗拒，第四代靶向药物成为广大肺癌患者关注的焦点. 今天， 将为大家报告在 ESMO 会议上公布的两款第四代靶向药物的数据。

一、U3-1402数据更新，70%疾病控制率成为希望之药

早在2019年，在美国临床肿瘤学会（ASCO 2019））上，一种代号为U3-1402的新药诞生，初步公布的数据显示，它可以全面对抗各类肿瘤的耐药性。 EGFR-TKI 治疗。就连奥希替尼耐药也有希望（链接：ASCO快递丨新药控制率100%，奥希替尼耐药患者得救！）。在2019年世界肺癌大会（WCLC）上，该药更新数据出炉，控制率高达100%（链接：U3-1402，控制率高达100的救命药） %奥希替尼耐药后，又有新进展！）。今年的ESMO会议再次报道了U3-1402的最新数据。

图1 第四代EGFR靶向药物U3-1402的作用机制

U3-1402是日本第一三共制药公司开发的Her3抗体偶联药物，主要治疗机制是将U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗药物送入肿瘤细胞，杀死肿瘤细胞。

此次ESMO公布了U3-1402二期研究的更新数据。入组患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，之前使用过靶向药物，对化疗耐药。他们平均使用了 4 种治疗方案。90% 的患者使用过化疗，平均使用过 2 个 EGFR 靶点。86% 的患者以前使用过奥希替尼。近一半的患者曾经发生过脑转移。

57 名患者以 5.6 mg/kg 体重的剂量入组，28 名患者在数据汇总时仍在接受治疗。中位治疗时间为3.5 个月，中位随访时间为5.4 个月。最常见的 3 级或更高级别的不良反应是血小板减少和中性粒细胞计数减少。

图2 U3-1402在EGFR肺癌患者晚期治疗中的疗效数据

如上图所示，1例患者可见病灶完全消失，13例患者肿瘤病灶缩小30%以上，达到部分缓解。总体治疗反应率为25%，疾病控制率为70%。这对于平均接受4线以上治疗后耐药的患者来说非常有价值。除了疗效极佳外，安全性也是可控的。由于HER3蛋白在部分肿瘤细胞中过度表达，可与EGFR形成二聚体，参与肿瘤发展。因此，药物U3-1402可以解决多种耐药机制，包括EGFR基因突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和基因突变。基因突变引起的耐药性，U3-1402可能起作用。如果这种药物成功获批上市，对于大多数EGFR突变患者来说，它真的会是一种希望药物。通过缓冲这种药物，患者有可能被重新引入先前耐药的治疗，这有望延长生存期。

二、Blu-945值得期待

EGFR突变的肺癌患者往往最后会遇到“三重突变”，即EGFR敏感突变 //，如果在同一条染色体上，这是耐药突变的顺势配置，目前的治疗措施有限. ESMO年会上报道了一种代号为“BLU-945”的第四代药物。

其体外细胞学实验显示出显着的抑制效果。

图3 BLU-945抑制EGFR三突变的活性

上图显示了不同化合物对携带不同突变的EGFR基因的抑制活性。IC50值越小，抑制效果越好。我们可以看到，对于携带未突变EGFR基因的细胞，BLU-945的IC50值为544.4，远高于特罗凯、易瑞沙和德瑞莎，这可能意味着不良反应的概率与 BLU-945 的含量较低或较温和。但对于携带/突变的癌细胞，BLU-945的IC50值为1.2，低于其他三种靶向药物，甚至低于为开发的第三代靶向药物（IC50< @1.2) @4.7）。

让我们看看下面的关键部分。如果是三重突变，就是上图最右边的红色部分。不管EGFR基因的敏感突变是什么，只要是癌细胞的三重突变。BLU-945的IC50值只有2.9和4.4，而其他三个靶向药物的IC50值都在4000以上。这是千倍的差距，所以目前的靶向药物没有办法治疗三重突变耐药。

在这次会议上，研究人员报告了使用 BLU-945 治疗具有三重突变的小鼠模型。证实了 BLU-945 的治疗效果和更好的安全性。相信该药物将很快开始人体试验。而这正是大多数肺癌患者所期望的。

在本次欧洲肿瘤学年会上，我们惊喜地发现EGFR靶向治疗的曙光。更难得的是，BLU-945和U3-1402的抗肿瘤机制完全不同，这也意味着很多患者可能同时受益于这两种药物，或许耐药后可以使用另一种。. 所以期待他们尽快获批，很多耐药患者都在等待。

参考

1.于(2020)31():-。

2. 的 (2020) 31 (): S754-S840.