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近日,浙江大学基础医学院欧阳红卫教授课题组在《The》第一期开源子刊上发表了题为“for”的研究论文。本研究通过检测59例临床骨关节炎患者的EGFR蛋白活化,发现骨关节炎患者的不同亚组;非替尼和壳聚糖微球的缓释给药系统,结合高通量测序等生物信息学方法,证明EGFR信号通路的激活可以促进骨关节炎的进展。软骨细胞中自噬的再激活,不仅可以防止软骨基质降解,还可以促进软骨基质合成,一石二鸟重塑软骨稳态。
骨关节炎(OA)是目前世界范围内最普遍的退行性关节疾病,影响着全世界数亿人。但由于学术界对该病的发病机制认识不完全,目前尚无该病的临床治疗方法。研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)信号通路在软骨发育和病理过程中发挥着重要作用,但其在骨关节炎中的直接作用和发病机制尚未完全阐明。此外,临床观察发现,现有治疗方法对不同患者的预后不一致,这提示从病理机制上可能存在不同分子类型的骨关节炎,
该研究通过检测 59 名临床骨关节炎患者的 EGFR 激活,首次证实了骨关节炎中存在 EGFR 激活的患者亚组;然后,通过构建-;/f小鼠,在体内证明EGFR激活会抑制软骨细胞的基质合成,促进基质降解酶的表达,导致小鼠骨关节炎的进展;第三步,通过使用美国食品药品监督管理局批准用于治疗非小细胞肺癌Ni()干预的分子靶向药物吉非替尼,结合RNA测序,证明吉非替尼促进软骨基质合成,抑制基质降解,并通过抑制 EGFR 重塑软骨稳态;吉非替尼复合壳聚糖微球缓释系统可用于治疗小鼠OA,同时避免了抗肿瘤药物吉非替尼全身给药引起的毒副作用;最后,研究人员发现了自噬在EGFR调节关节软骨稳态中的重要作用,抑制自噬可以消除吉非替尼对小鼠OA的治疗作用。
本研究率先在分子水平上提出并验证骨关节炎亚组概念,重点探索和阐明EGFR激活亚组患者疾病进展的分子机制,同时发现分子靶向药物吉非替尼可用于治疗这种特定亚型的骨关节炎,为非肿瘤疾病的分子靶向药物开辟了潜在适应症,也为骨关节炎的非手术和病因治疗提供了新的策略。
浙江大学李大三-叶耀珍干细胞与再生医学研究中心博士生孙恒为该论文的第一作者,欧阳红卫教授为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目和浙江省重点科技创新团队基金的支持。研究结果发表在 2018 年 6 月号《》()上。
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