碎片化耐药对肺癌患者的耐药的影响有多大？

在我国，至少30-40%的肺癌可以检测到EGFR突变，因此有很多肺癌患者和家属使用过各种EGFR靶向药物，关注靶向治疗相关问题。部分患者及家属“自学成才”，希望了解最新进展，解决遇到的问题。

那么今天就来说说这个问题：使用第三代靶向药物奥希替尼或其他靶向药物后，BRAF突变引起的耐药性。最新研究发现，这些患者或许可以利用BRAF抑制剂打破耐药性，使肿瘤再次得到有效控制，继续与疾病抗争。

奥希替尼等第三代靶向药物控制疾病的效果明显优于吉非替尼、阿法替尼等第一代和第二代EGFR靶向药物，很多患者都在使用。能够根除肿瘤，经过一段时间的治疗，仍然难以避免耐药性。

第三代靶向药物的耐药特征与以往药物不同，可以用“碎片化耐药”两个词来概括：与第一代/第二代耐药相比，60 -70 %与EGFR突变的发生有关。第三代靶向药物的耐药机制非常分散。EGFR基因本身的各种进一步突变，以及许多其他基因的异常，可能会导致癌细胞对奥希替尼产生耐药性。没有耐药机制可以成为新药“火上浇油”的靶点。

图1.奥希替尼用于二线治疗和一线治疗不同耐药方法

在各种耐药机制中，有我们这次重点关注的主角——BRAF突变。这种突变在黑色素瘤中比较常见，也可以独立作为驱动基因，影响2-3%的非小细胞肺癌患者。因此，它也是靶向治疗的靶点之一，国内外都有特效药。

德国学者最近发表的一项研究表明，对奥希替尼耐药的患者中，约有2-3%的患者因癌细胞中的BRAF突变而产生耐药性。第三代靶向药物的特点是“碎片化耐药”，但中国肺癌患者这么多，怎么会有成百上千的患者出现这种情况。

与其他耐药机制相比，BRAF突变引起的耐药实际上出现的相对较晚，平均在患者确诊肺癌后33.8个月，这意味着患者可能已经使用了两次或三年。多年的奥希替尼治疗。然而，耐药性发生后，患者病情急剧恶化。6例患者平均存活7.8个月，最长仅10.5个月，说明BRAF突变引起的耐药性药物非常重要。

附图2.患者BRAF突变检测时间和突变检测后生存时间

德国学者还发现，在开始奥希替尼治疗后，少数带有BRAF突变的癌细胞存活下来，并继续分化和增殖，数量不断增加，慢慢取代治疗前的原癌细胞。研究还找到了处理这些癌细胞的方法。方法也很简单。由于癌细胞有BRAF突变，在原有奥希替尼治疗的基础上，加入抑制BRAF/MEK信号通路的靶向药物联合治疗。

研究人员在小鼠身上进行的实验表明，单独使用奥希替尼、BRAF 抑制剂威罗非尼（）或 MEK 抑制剂曲美替尼（）均无效，但奥希替尼与曲美替尼联合使用。替尼可以有效杀死肿瘤而不会引起明显的副作用，可能是一种有效的治疗策略。

曲美替尼在中国较早上市，用于治疗有BRAF突变的黑色素瘤患者，因此肺癌患者不必担心无药可用。但这里也需要强调的是，本研究只是动物实验和实验室分析，并未用于患者。具体疗效还需继续等待研究结果。曲美替尼尚未被批准用于治疗肺癌。请勿擅自服用任何药物，并务必按照医生的规定接受正规治疗！