2016年上海事业单位医疗招聘：化疗联合分子靶向药物

一、突破性平台——化疗联合分子靶向药物

第三代含铂双药方案已成为晚期一线治疗的标准方案。然而，晚期化疗的疗效已进入平台期，化疗联合分子靶向药物的应用成为突破性平台的研究热点。

血管生成抑制剂贝伐单抗 ( ) 是第一个证明与化疗联合使用具有生存优势的靶向药物。ECOG 4599研究表明，贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞状晚期非鳞状细胞癌不仅能显着提高客观缓解率和无进展生存时间，而且与对照组相比显着延长患者的生存时间。单独使用紫杉醇/卡铂进行化疗。另一项一线化疗联合贝伐单抗治疗晚期的多中心III期临床试验显示，贝伐单抗联合治疗可显着延长无进展生存期，治疗的缓解率和缓解持续时间也有所增加。此外，

在2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项多中心随机对照III期临床研究FLEX显示，与长春瑞滨/顺铂单独化疗相比，长春瑞滨/顺铂联合西妥昔单抗一线治疗表皮生长因子受体（EGFR ) 阳性的晚期患者可显着延长总生存期 (OS) 和治疗失败时间 (TTF)。但结果显示，联合治疗未能在亚洲患者中显示出生存优势，因此在亚洲人群中的应用前景需要进一步的临床研究。撒切尔等人。报道了西妥昔单抗联合含铂化疗作为一线治疗的随机对照 II/III 期临床试验的荟萃分析结果。共有 4 项试验和 2018 名患者（1003 名化疗加西妥昔单抗，1015 名单独化疗）被纳入分析，使用基于个体患者信息的方法进行分析。疗效终点分析显示，西妥昔单抗联合化疗具有更好的OS（HR=0.878，P=0.010），PFS（HR=0.899，P=0.03<@）6）和ORR（OR=1.463，磷

通过化疗联合EGFR-TKI提高晚期疗效的尝试从未停止过，从、到过，不幸的是，这些研究的结果都没有取得积极的结果。直到 2008 年 ASCO 年会上公布 FAST-ACT 研究结果，化疗联合（序贯）靶向治疗的策略才成为可能。该研究将患者随机分配到吉西他滨/卡铂或顺铂，然后是厄洛替尼（GC-E）和吉西他滨/卡铂或顺铂，然后是安慰剂（GC-P）。结果显示，GC-E组的中位PFS明显优于GC-P组，有效率提高12.4%（36.8% vs. 24.4%）。中位 OS 仍未达到。III 期临床研究 FAST-ACT (2） 目前正在进行中。

二、病理类型——指导个体化化疗

在 2008 年之前的多个非小细胞肺癌治疗指南中，每种病理类型的 都被纳入治疗方案，没有区别。2008 年 JMDB 研究比较了培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的疗效。结果 两组客观缓解率、缓解时间和 OS 差异无统计学意义，但对于腺癌或大细胞癌患者，培美曲塞/顺铂组的 OS 优于吉西他滨/顺铂组，而对于鳞状细胞癌患者，培美曲塞/顺铂组的 OS细胞癌，结果恰恰相反。因此，2008年初，欧盟批准培美曲塞用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线化疗。2008 年底，美国 FDA 也批准了培美曲塞的相同适应症，该适应症被写入 2009 年 NCCN 指南。基于病理类型的晚期非小细胞肺癌个体化化疗药物改变了传统的治疗理念，具有重要的理论和临床意义。

三、基因检测——个体化治疗的唯一途径

在 2008 年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会上，Tony Mok 公布了一项 III 期随机开放标签临床研究的初步结果：1217 名不吸烟或轻度吸烟的亚洲晚期肺腺癌患者分别接受了吉非替尼单药治疗。 - 药物一线治疗和紫杉醇/卡铂一线化疗显示，吉非替尼单药治疗与紫杉醇/卡铂化疗相比，PFS、ORR和生活质量均优于紫杉醇/卡铂化疗，且两组总生存期相似（生存随访仍在进行中）。进行中）。对入组患者肿瘤组织样本的生物标志物分析显示，具有不同表皮生长因子受体 (EGFR) 突变状态的患者对两种治疗的反应不同：EGFR 突变阳性患者，

西班牙学者在 2008 年 ESMO 年会上报告的另一项研究也证实了 EGFR 基因检测的重要性。该研究检查了 2312 名晚期非小细胞肺癌患者肿瘤组织的 EGFR 状态，发现 307 名患者存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 点突变。研究人员将厄洛替尼用于突变患者。目前基于193例患者的数据分析显示，总有效率为71%，其中24例患者达到完全缓解（CR）；中位总生存期为 22 个月，女性为 28 个月，男性为 17 个月；疾病进展的中位时间 (TTP) 为 12 个月，女性也比男性长。这些结果远远超过了目前常规的一线化疗反应率和中位生存期。

上述两项研究也强调了检测EGFR基因突变在实现个体化治疗中的重要性。基因检测从实验室走向临床，根据生物标志物检测结果合理选择患者进行一线靶向治疗或一线化疗。成为一线个性化治疗的新策略。高级个体化治疗的时代已经到来。

正是因为分子标志物的发现，肺癌的治疗进入了个体化时代。随着研究的深入，越来越多的患者将享受到个体化治疗的成果。教授在2009年第十三届世界肺癌大会上总结了8个最常用的肺癌化疗分子标志物：P53基因突变降低对多种药物的反应、KRAS基因突变、对铂类药物反应差、β-表达，减少紫杉烷反应，增加RRM1表达，减少吉西他滨反应，增加表达，减少铂反应，增加TS表达，减少抗叶酸反应，EGFR突变，增加铂反应。

我们应该反思的是，不仅要把基因检测从实验室转移到临床实践，更要完善从临床到实验室的过渡，这将使我们能够发现更多有价值的分子标志物，进一步推动个体化治疗的发展。发展。

四、二线治疗——化疗与靶向治疗的博弈

来自循证医学的证据表明，先进的二线治疗选择不仅包括多西他赛或培美曲塞单药化疗，还包括口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼或厄洛替尼。EGFR-TKI与二线化疗药物疗效比较成为近年来研究热点。

该研究是国际首个EGFR-TKI与标准二线化疗药物多西他赛直接比较的多中心III期临床研究，旨在比较吉非替尼和多西他赛对既往接受过铂类化疗治愈的晚期患者的治疗效果。影响。共有 1466 名患者参加了这项研究，其中 323 名是亚洲人。所有患者均接受了至少一种铂类化疗，体能状态评分为 0-2。入组后随机分为吉非替尼 250 mg/d 组和多西他赛 75 mg/m2 组，每 3 周一次。该研究的主要终点是总生存期，其中包括双向协同分析，即 在所有人群中，以及在 EGFR 基因重复表达高的人群中，吉非替尼的总生存期预计等于或更好（不劣于）多西他赛。预计吉非替尼的总生存期优于多西他赛。结果显示，吉非替尼的总生存期与多西他赛相近，药物安全性优于多西他赛，生活质量改善明显优于多西他赛。在 2008 年 ASCO 年会上，Niho 等人。报道了一项在日本患者中进行的 III 期随机临床研究（V15-32）），比较了吉非替尼和多西他赛作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。总生存期的差异。这是一个着眼于总体生存率的非劣效设计，虽然结果无统计学意义，但两组的总生存时间或无进展生存时间无统计学差异。吉非替尼显着提高效率，缩短治疗失败时间，提高生活质量。

BR21 研究是另一项前瞻性、全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。共纳入接受1-2个周期化疗的晚期非小细胞肺癌患者731例。患者按 2:1 随机分配到厄洛替尼和安慰剂组，主要终点是总生存期。结果显示，厄洛替尼组的临床受益率为44%，明显高于安慰剂组的29%。厄洛替尼显着延长总生存时间2个月，增加42.5%；1年生存率显着提高45%；中位 PFS 时间显着提高 21%，患者生活质量和症状显着改善，症状恶化时间显着延长。基于临床特征的亚组分析表明，与安慰剂相比，厄洛替尼延长了所有患者的生存期，无论性别、组织学和吸烟状况如何，并降低了不吸烟女性的死亡风险。癌症患者的生存获益最大，但患有鳞状细胞癌的男性也显着延长了生存期。BR21研究的另一个发现是厄洛替尼皮疹与疗效显着相关，这在厄洛替尼治疗晚期胰腺癌的另一项III期研究中也得到了验证，因此认为皮疹应被视为更大的临床获益可能的阳性事件. 该研究是在全球范围内开展的一项重要研究，也是迄今为止该研究领域为数不多的7000多个案例的研究之一。本研究是一项开放标签、非对照、多中心 IV 期临床试验。对于至少一种标准放化疗后疾病进展或不适合放化疗的患者，给予厄洛替尼治疗（150 mg/d）直至疾病进展或出现不可接受的毒副作用。所有患者的疾病控制率 (DCR) 为 69%，即使厄洛替尼可以为约 70% 的患者提供临床益处。中位无进展生存期（PFS）为14.3周，1年生存率为38.6%。不良反应发生率低，患者耐受性良好。临床特征亚组分析，根据患者性别、病理类型和吸烟状况分为6类，即男性吸烟鳞状细胞癌、男性不吸烟鳞状细胞癌、男性吸烟非鳞状细胞癌、男性不吸烟非鳞状细胞癌和女性吸烟鳞状细胞癌。不吸烟女性的癌症和非鳞状细胞癌。结果显示，所有亚组的DCR约为70%，其中优势组（非吸烟非鳞状细胞癌亚组）效果最好（女性和男性的DCR分别为80%和75%） )，PFS 高达 25-30 周，1 年生存率为 50%-60%。分子标记分层分析提示EGFR基因突变，EGFR 结果显示，所有亚组的DCR约为70%，其中优势组（非吸烟非鳞状细胞癌亚组）效果最好（女性和男性的DCR分别为80%和75%） )，PFS 高达 25-30 周，1 年生存率为 50%-60%。分子标记分层分析提示EGFR基因突变，EGFR 结果显示，所有亚组的DCR约为70%，其中优势组（非吸烟非鳞状细胞癌亚组）效果最好（女性和男性的DCR分别为80%和75%） )，PFS 高达 25-30 周，1 年生存率为 50%-60%。分子标记分层分析提示EGFR基因突变，EGFR

因此，晚期二线治疗不仅确立了近年来培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼作为新标准治疗的地位，而且由于这些新药的加入，使更多患者受益，患者显着改善。生存和生活质量，使晚期成为“慢性病”成为可能。

五、维持治疗——提高生存率的新策略

/strip/quality/80/ignore-error/1|imageslim'/>

维持治疗一直引起学术界的关注。既往化疗药物维持治疗（包括长春瑞滨单药治疗）均获得阴性结果，主要原因可能是药物引起的不良反应使接受维持治疗的患者无法耐受。目前，吉西他滨和培美曲塞单药维持治疗的两项 III 期临床研究取得了积极成果。

等研究中，吉西他滨联合顺铂诱导化疗后，临床获益[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）]的患者继续接受吉西他滨单药维持治疗或给予安慰剂。该研究的主要终点是疾病进展时间（TTP），次要终点包括总生存期、反应率和药物安全性。本研究结果显示，吉西他滨单药维持组的TTP较安慰剂组显着延长1.6个月。吉西他滨维持治疗后客观缓解率也较维持化疗前显着提高18.1%，患者症状进展时间明显延迟。此外，吉西他滨维持治疗毒性较轻，耐受性良好。2009年ASCO年会公布了多中心随机安慰剂对照III期临床研究JMEN的结果。该研究纳入完成4个周期的铂类双药化疗并达到疾病控制（完全缓解、部分缓解或疾病稳定）的晚期非小细胞肺癌患者，随机分为培美曲塞维持化疗组和安慰剂组。 2：1剂量对照组。结果显示，培美曲塞维持化疗组的PFS和OS明显优于安慰剂组。对于非鳞状细胞癌患者，疾病控制率 (DCR)、中位 PFS、培美曲塞维持化疗组的中位 OS 显着优于安慰剂组。这是第一项证明维持治疗显着延长患者 OS 的随机、双盲、安慰剂对照研究，证明了培美曲塞维持治疗的疗效，而不是鳞状细胞组织学，作为培美曲塞治疗疗效的预测指标。预测指标，培美曲塞在维持治疗应用中具有良好的安全性和耐受性。

由于化疗药物的毒副作用，以及一线化疗后患者PS状态的限制。使用口服靶向药物作为维持治疗策略，如果能取得阳性结果，具有安全性和可操作性的优势。目前开展的研究可以为我们提供初步的临床证据。该研究包括 600 名患者。化疗组接受3个周期以上含铂一线二药化疗，维持治疗组化疗后给予吉非替尼直至肿瘤进展。结果证实，吉非替尼可显着延长所有患者的无进展生存期和总生存期，提高生活质量。它是一项多中心、双盲、随机、前瞻性 III 期临床研究，旨在评估特罗凯或安慰剂作为铂类一线化疗后未进展的晚期、复发性 (IIIB) 或转移性 (IV) 疾病患者的维持治疗。阶段）在非小细胞肺癌患者中。全球近 160 个中心参与了这项研究，共有 889 名患者入组。该研究达到了无进展生存的主要终点。该研究的初步结果在 2009 年 ASCO 年会上公布：与安慰剂相比，特罗凯维持治疗显着延长 PFS，但中位 PFS 延长有限，仅为 1.2 周或 9 天。特罗凯组总体人群的 PFS 延长，但在 EGFR 突变人群中获益更为明显。然而，

该研究旨在比较贝伐单抗+厄洛替尼和贝伐单抗+安慰剂治疗4个周期化疗和贝伐单抗维持治疗后晚期患者的疗效。该研究使用 PFS 作为主要终点，包括 1,160 名 IIIB 期（胸腔积液）/IV 期患者，ECOG PS 为 0-1。在 2009 年 ASCO 年会上公布的研究结果表明，在贝伐单抗中加入厄洛替尼可以延长 PFS，但会增加 3-5 级不良反应和致命性动脉血栓形成事件的概率。，因此需要最终的 OS 数据来证明 PFS 的增加是否会转化为生存益处。该研究计划纳入来自中国 26 个中心的 300 名 IIIB/IV 期患者。达到 CR 的患者，4个周期含铂一线双药化疗后的PR或SD给予口服吉非替尼和安慰剂作为维持治疗。，最终结果预计在2010年。可以预见，EGFR TKI维持治疗将成为进一步改善晚期患者的新策略。

六、靶向药物的对决——对患者来说是个好消息

韩国Uhm（Uhm）等公布了厄洛替尼与吉非替尼在晚期患者二线治疗中的单中心、随机对照II期临床试验结果。从 2007 年到 2008 年，该研究招募了 96 名患者（每组 48 名，临床特征平衡），至少有两种特征（女性、不吸烟、腺癌），他们被随机分配接受厄洛替尼 150 毫克，每日一次或吉非替尼，每日一次。结果显示，吉非替尼组和厄洛替尼组的ORR分别为47.9%和39.6%（P=0.411），中位PFS分别为4.9个月和3个月）。1 个月（P=0.394），2/3 级皮疹发生率分别为 20.3% 和 43.7%（P=0.003），由于毒性降低） 患者人数为 4 和6. 这是第一个比较厄洛替尼和吉非替尼作为二线治疗的临床选择的晚期头对头随机试验，具有重要意义。看来，从实验纳入条件来看，对厄洛替尼是不公平的。如果准入门槛更公平，可以加入基因检测作为比较条件，结果将更有利于指导临床医生的临床实践。希望有尽可能多的面对面随机试验。为患者的利益最大化而努力。并且可以加入基因检测作为比较条件，其结果将更有利于指导临床医生的临床实践。希望有尽可能多的面对面随机试验。为患者的利益最大化而努力。并且可以加入基因检测作为比较条件，其结果将更有利于指导临床医生的临床实践。希望有尽可能多的面对面随机试验。为患者的利益最大化而努力。