生长因子受体(TKI)主要应用于携带敏感突变的综合治疗

前言

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）主要用于EGFR敏感突变患者的综合治疗，其他具有突变和罕见突变的EGFR-TKI的研究也在紧锣密鼓地进行中。

自第三代EGFR-TKI问世以来，众多研发机构纷纷效仿，不少第三代EGFR-TKI已进入临床研究阶段或取得阶段性研究成果[1]，不少第三代-一代EGFR-TKI即将完成。临床前研究。

越来越多的新药获批/在研，为相应适应症的肺癌患者提供了更多选择。对于一个患者群体，同类型的药物获批越多，药物选择的范围就越广；然而，对于每位患者，同一治疗阶段只能使用一种治疗方案，因此患者、家属和临床医生也更难选择。

在此，我们综合考虑临床研究进展、临床数据、毒副作用等几个临床可及的EGFR-TKI，对转移性EGFR阳性EGFR-TKI的二线治疗进行分析讨论，供有需要者参考。 .

1、临床结果齐头并进，先完成III期研究

肿瘤新药的阶段性成果主要体现在II/III期临床试验获得的疗效和安全性证据上。与确认性III期临床试验相比，II期临床试验也称为探索性临床试验。

出于成本和风险控制的目的，单臂设计在II期临床试验中较为常见，是指与先前公认的研究数据进行比较而不是标准治疗，并且只设置一个目标药物的实验组.

一方面，II期试验可以初步研究新药对目标适应症的影响，为III期临床研究的设计提供参考，促进突破性治疗资格申请、有条件批准、优先申请药品的审查和批准。特殊审批让新药更快进入临床应用[2,3]。

另一方面，II期试验的单臂设计采用历史数据控制，统计功效有限。获得的数据可能难以在 III 期研究中重现，并且大多数 II 期研究的受试者数量有限。对可能的不良事件 (AE) 认识不足会增加判断新药疗效和安全性的不确定性。

第一个进入临床应用的第三代EGFR-TKI是奥希替尼（ ），已在中国获批用于EGFR 19 del或21突变的转移性患者的一线治疗（2018年4月）。 EGFR突变转移患者的二线治疗（2017年3月）和EGFR突变阳性的早中期可手术患者的辅助治疗（2021年4月）。

近两年，国内第三代EGFR-TKI相继通过优先审评审批程序，获有条件批准用于EGFR突变转移性患者的二线治疗（以下简称二线治疗） ) [4,5]。

根据药品审评审批的相关法律法规，国家食品药品监督管理总局要求附条件批准的持有人在上市后继续完成临床研究，并以补充申请的形式提交此举一方面满足了患者对更多EGFR-TKI的迫切需求，另一方面增加了监管机构的工作量和风险，对临床数据的完整性、可靠性和科学性产生了负面影响由新药研发机构提供。提出了更高的要求[3,4]。

目前获批的二线治疗TKI中，只有奥希替尼获得了随机、对照、国际多中心III期临床试验数据的支持[6]，并获得了CSCO指南[7]和NCCN指南[8] ] 二线治疗的 1A/1 类证据推荐。是唯一同时获得美国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）三大药监局批准的第三代EGFR-TKI ，也是国内首个获批的EGFR-TKI。 EGFR-TKI辅助治疗肺癌适应症。

基于一项随机对照III期临床试验()，奥希替尼于2015年11月被FDA批准为二线治疗药物。虽然在研究的早期阶段，患者的入组、管理和治疗环境比现在更难，目前仍是二线治疗证据最强的临床试验，已经完成生存分析和亚组分析。

虽然国内现有的第三代EGFR-TKI也已获批用于二线治疗，但它们是基于单臂、II期临床试验、II期临床研究和既往研究数据，而非标准二线化疗或奥希替尼，但由于近年来基因检测的准确性和患者筛查的差异化等因素，II期试验给出的疗效数据更多地受到随机对照III期临床试验的检验。

2、临床生存获益，脑转移控制最受关注

与第一代和第二代EGFR-TKI相比，第三代EGFR-TKI可以选择性和不可逆地结合EGFR敏感突变和获得性突变，具有反应率高、脑转移控制率高等优点。临床疗效方面。

作为目前唯一一项二线治疗的III期临床研究，本研究比较了奥希替尼与铂类双药化疗在一线EGFR-TKI治疗中疾病进展和阳性患者的疗效和安全性。截至2019年3月15日，奥希替尼组的中位总生存期（OS）为26.8（95% CI 23.5-31.5）个月，估计的 2 年和 3 年 OS 率分别为 55% 和 37%。

值得注意的是，随机分配到标准对照组的患者接受培美曲塞+铂类化疗后耐药后可以交叉接受奥希替尼，并达到22.2 ( 95% CI 20.2-28.8） 个月的中位 OS[6]，这为标准二线化疗证据失败的患者提供了继续使用奥希替尼的选择。

脑转移亚组分析显示，奥希替尼在有一处或多处可测量的中枢神经系统 (CNS) 病变 CI、51%-85% 的患者中，客观缓解率 (ORR) 为 70% (21/30; 95%) )，目前第三代EGFR-TKI治疗脑转移的最佳数据；中位 CNS 反应持续时间为 8.9 个月（95% CI，4.3 个月至无法计算），中位 CNS 无进展生存期为 11.7 个月（HR，0.@ >32；95% CI，0.@>15 至 0.@> 69；p = .004）[11]。

目前可获得的II期和III期试验数据表明，奥希替尼可首选用于EGFR T790突变一线耐药脑转移患者；对于非脑转移，需要更多的新药来完成随机化验证性评估只能在对照III期临床研究后进行。

3、三代TKI毒性可控，罕见AE需及时发现

在安全性方面，总体而言，第三代EGFR-TKI的毒副作用较第一代和第二代TKI轻。治疗不会危及患者的生命。

因此，临床医生和患者都比较关心3级及以上的AE，因为这决定了是否需要减量、暂时甚至永久停药，直接影响治疗反应率和患者预后。在≥3级治疗相关AE的发生率方面，奥希替尼为9%[6]，低于其他第三代TKI[10, 12]。

总结

随着研究的不断发展，未来将有越来越多的第三代EGFR-TKI获批进入临床应用。但较新的肿瘤药物并不具有优势，应根据疗效、临床数据成熟度、药物毒性、经济因素等多方面来选择药物方案。

我们也期待第三代EGFR-TKI有更多类型的临床试验和更可靠的临床数据，为临床医生的诊疗提供确凿的证据，造福更多的肺癌患者。

参考资料：

[1] M，朱大众，LIM SM，等。 : 的-EGFR 对于 EGFR+ [J]。的, 2021, 16(5): 740–763.

[2]《中华人民共和国药品管理法》_中国全国人民代表大会[EB/OL]. [2021-09-15].

[3]药品注册管理办法[EB/OL]。 [2021-09-15].

[4]国家食品药品监督管理局附条件批准上市[EB/OL]。 [2021-09-15].

[5]国家食品药品监督管理局附条件批准上市[EB/OL]。 [2021-09-15].

[6] VA、MOK TS、HAN JY 等人。 – 用于 EGFR 和 EGFR- : [J].的, 2020, 31(11): 1536–1544.

[7] CSCO指南-非小细胞肺癌-2020.@>

[8] NCCN 5.2021 非细胞肺。

[9] 卢S，王Q，G，等。 : A , open-arm, II : The EGFR for EGFR - or non-cell lung ()[J]. , 对于 , 2020, 80 (16 ): –.

[10] 石烨、胡 X、S 等人。 , , and of () in with EGFR non-cell lung: a 2b, , -arm, open-[J]. , , , 2021, 9(8): 829–839.

[11] WU YL，AHN MJ，MC，等。中枢神经系统 - 非细胞肺：来自 III ()的数据[J]。的, 2018, 36(26) : 2702–2709.

[12] YANG J CH, DR, YANG CT, et al. , , and of (HS-) in With EGFR-: A, Open-, 1 [J].的, 2020, 15(12): 1907–1918.

[13] 卢 S，董 X，NH，等。 III of (HS-, Au) (G) as-line of with or non-cell lung () 和 EGFR exon 19 del or ().[J]． .

[14] T，罗毅，王B.-肺[J]. , 2021, 100(3): .