PD-1免疫检查点在中国获批上市，优势和劣势并存

自2014年首个PD-1免疫检查点获美国FDA批准以来，先后有5款PD-1/PD-L1单抗与患者见面，其中两款为PD-1单抗（，简称O药） ）和科瑞达（，简称K药）今年获准在中国上市。

PD-1一经推出，就引起了广泛的反响，但作为一种肿瘤药物，再好也有利有弊。

PD-1/PD-L1 的有效性

目前，PD-1/PD-L1抑制剂已获美国FDA批准，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔肿大等多种适应症超过B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌、宫颈癌、默克尔细胞癌等十几种癌症。

五种 PD-1/PD-L1 mAb 已被批准用于 13 种癌症类型。尽管批准的适应症意味着药物对该癌症具有明确的治疗价值，但价值是不同的。通常，药物审批机构只能根据临床研究中的客观缓解率数据进行审批，因为客观缓解率是药物能否控制肿瘤的最直接指标。客观缓解率的另一个流行术语是效率。

根据 PD-1/PD-L1 mAb 对获批适应症的客观反应率，适应症可分为阈值 50% 的两类。

一类具有较高的客观反应率（ORR ≥ 50%）：

霍奇金淋巴瘤（约 80%）

促纤维增生性黑色素瘤（约 70%）

默克尔细胞癌 (56%)

微卫星不稳定性高 (MSI-H) 的癌症

另一种客观反应率是中等的（ORR < 50%）：

皮肤黑色素瘤

非小细胞肺癌

头颈部鳞状细胞癌

胃食管癌

尿路上皮癌

肾细胞癌

肝癌

宫颈癌

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

在发现PD-1的缺点后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何提高PD-1的效率！

PD-1单药有效率有限，联合治疗合理

PD-1单药疗效约为20%。如何提高 PD-1 的疗效已成为使用 PD-1 抑制剂患者的难题。首选是联合治疗。（看：）

1、PD-1联合化疗

（看：）

(1）()联合化疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗晚期肺鳞状细胞癌患者可将疾病进展或死亡风险降低29%。

（2）PD-L1药物联合化疗，在小细胞肺癌的治疗中，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均达到主要临床终点，这也是首次在小细胞肺癌中 免疫疗法与改善 OS 和 PFS 的组合已在细胞肺癌的治疗中得到证实。

（3）对于转移性或不可切除的局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者（意向治疗且PD-L1阳性表达），+化疗（nab-）一线治疗可显着降低疾病结果显示，一线治疗反应率为66.7%，二线治疗反应率为25%，三线治疗反应率为26.6%，整体响应率为41.7%。

（4）+培美曲塞+卡铂联合治疗非小细胞肺癌可显着延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

(5）白蛋白结合紫杉醇联合治疗非小细胞肺癌客观缓解率达到50%，30%患者病情稳定，中位无进展生存期为10.5本试验结果表明，白蛋白-紫杉醇联合治疗非小细胞肺癌是安全有效的。

(6）联合卡培他滨治疗晚期胃癌，有效率及控制率达90%，中位生存期20个月以上；联合化疗治疗晚期胃癌患者胃癌，I期临床试验结果显示客观有效率68.4%，疾病控制率86.8%。

（7）晚期大肠癌患者联合化疗，目前I期临床试验结果显示客观缓解率为50%，疾病控制率为100%。

2、PD-1 与 组合

（看：）

(1）PD-L1药物()联合贝伐单抗一线治疗晚期或转移性肝癌(HCC)患者，中位随访10.3个月后，缓解率为 65% 获得美国 FDA 突破性治疗指定。

（2）对于晚期或转移性肾细胞癌（PD-L1 表达≥1%）患者，与舒尼替尼相比，+ 一线贝伐克治疗与疾病进展或死亡风险降低 26% 相关（HR= 0.74; p=0.02)。中位无进展生存期在联合组为 11.2 个月，在舒尼替尼组为 2 个月。疾病进展- 无生存期为 7.7 个月。

（3）PD-L1单克隆抗体+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌。相比化疗+40%，化疗+贝伐单抗41%，四联方案达成创历史新高，ORR上升56%，与PD-L1表达水平无关。

3、PD-1 与 结合

（看：）

PD-1联合的临床试验给了肿瘤界一个很大的惊喜。

(1） + 乐伐替尼治疗肾癌：有效率83%，控制率100%

(2） + 乐伐替尼的早期结果支持对不可切除的肝细胞癌的进一步研究

(3） + 乐伐替尼治疗子宫内膜癌：有效率48%，控制率96%

(4） + 乐伐替尼治疗多种肿瘤：有效率54%，控制率100%

更多的临床试验正在进行中，PD-1与乐伐替尼联用势必将两种药物的价值最大化，并在多种癌症治疗中获得批准。有最强有力的科学证据支持 PD-1 与 联合使用的协同效应，有机会帮助更多的癌症患者。

4、PD-1联合放疗

（看：）

由于放疗可以促进T细胞的积累和放疗的远程效应，因此放疗对免疫治疗具有更强的增敏作用。接受过放疗或计划接受放疗的患者，无论放疗的局部在哪里，都能有效提高免疫治疗的敏感性，对其他未接受放疗的局部病灶也有明显效果。

在 97 例晚期非小细胞肺癌患者中，其中 42 例接受过放疗，无论放疗与入组之间的时间间隔如何，入组后均采用单药治疗。

随访数据：接受放射治疗的患者的中位生存期 (OS) 为 10.7 个月，而未接受放射治疗的患者为 5.3 个月；无进展生存时间 (PFS) 分别为 4.4 个月和 2.1 个月，两项数据均显示生存率翻倍。接受颅外放疗的患者亚组数据也令人惊讶：接受颅外放疗的患者OS为11.6个月，未接受颅外放疗的患者OS为5.3个月月；无进展生存期为 6.3 个月 vs 2 个月，也显示生存期翻了一番。

5、PD-1 与 CTLA-4 结合

（看：）

如果把肿瘤免疫治疗的过程比作一场战争，那么PD-1单克隆抗体的作用就是提高士兵的士气和战术（阻断PD-1受体与肿瘤细胞结合，让T细胞识别肿瘤）细胞），多杀。只是武者的数量有限，如果敌人太多，恐怕也杀不死。

这个时候，如果结合CTLA-4单克隆抗体来培养更多训练有素的抗癌战士（增加T细胞活化、增殖和表达），那么强强联合将赢得团队和战术的战争。效果可以翻倍，从 20% 提高到 40% 以上。

PD-1联合CTLA-4在肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肉瘤、肠癌等疾病的治疗上有很好的数据。一些适应症已经获得批准，更多的临床试验正在进行中。

此外，PD-1提高效率的方法还体现在筛选最有可能从PD-1治疗中受益的人群。主要表现在PD-L1表达、TMB和MSI这三个生物标志物上。

肿瘤生物标志物越高，PD-1/PD-L1 mAb的有效率就越高（见：）

PD-L1 表达

PD-L1表达程度分为高表达（≥50%）、表达（≥1%）、无表达（<1%）三个等级。PD-1/PD-L1抑制剂对高表达患者更有效。好，所以推荐给PD-L1高表达的实体瘤患者，表达和不表达实体瘤的患者可以根据具体情况使用。

高肿瘤突变负荷 (TMB)

肿瘤突变负荷 (TMB) 是一种定量生物标志物，反映了肿瘤细胞携带的突变总数。具有高 TMB 的肿瘤细胞具有更高水平的新抗原，这被认为有助于免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤 T 细胞的增殖和抗肿瘤反应。

迄今为止，学术界认为，直接测量肿瘤组织中的突变数量，即肿瘤突变负荷（ duty，TMB），可以预测PD-1抗体等免疫疗法的疗效。

MSI-H/dMMR 患者

2017年5月，美国FDA加速批准PD-1抗体用于鉴定具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤患者。这是 FDA 批准的第一个不使用肿瘤部位作为参考并且仅依赖于生物标志物的治疗方法。

也就是说，MSI-H患者接受PD-1抗体治疗有效率高，而MSS患者有效率低。

总之，PD-1的治疗是一个热门话题。PD-1与手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗相结合，未来能给我们带来哪些惊喜？我们将拭目以待。