EGFR是非小细胞肺癌（EGFR突变）患者最常见的驱动基因

*仅供医疗专业人员使用

总结：

EGFR 是非小细胞肺癌 () 患者中最常见的驱动基因。西方人群中EGFR的突变率约为17%，而亚洲人群中可高达50%-60%[1-3]。随着精准医疗时代的到来，EGFR突变的分类越来越清晰。外显子19缺失（）和外显子21突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%；此外，7%-23% 的患者在 EGFR 中有非经典突变，包括外显子 20 插入（~6%）、（~3%）、（~1%）、（~1%）和外显子 20 插入外显子 19 插入 (0.6%) 等 [4]。

虽然 EGFR TKI 已成为 EGFR 敏感突变晚期患者，尤其是肺腺癌患者的标准治疗方法，但不同类型 EGFR 突变的不同 EGFR-TKI 治疗结果各不相同 [5]。如何针对不同的EGFR突变类型选择合适的一线治疗药物？一线治疗失败后，如何选择二线或三线治疗方案？一直是临床医生做出治疗决定的难点。本文将从如何优化晚期EGFR突变患者的全过程管理角度出发，结合最新的研究数据和报道，阐述晚期EGFR突变患者的序贯治疗方案，以最大限度地延长生存时间。患者。

阿法替尼可用于不同EGFR突变类型晚期的一线治疗

第二代TKI阿法替尼可不可逆地与EGFR共价结合，并阻止配体依赖性磷酸化[6]，从而抑制所有ErbB家族信号转导，克服多个EGFR TKI耐药突变的问题，具有广泛的应用前景抑制活性[7-8]。阿法替尼不仅对EGFR经典突变的患者有效，对非经典突变的患者也有较好的疗效[9-10]。说明阿法替尼一线治疗可以让更多患者受益。

1.阿法替尼一线治疗经典EGFR突变优于第一代TKIs

第二代 EGFR TKI 的 LUX-Lung 7[11] 和 1050[12] III 期临床试验包括患有经典 EGFR 突变（和/或）的晚期疾病患者。两项研究均证实二代TKI一线治疗的疗效明显优于第一代TKI。

以往的真实世界研究[13]有证据表明，在亚组中，与吉非替尼和厄洛替尼相比，阿法替尼显着延长 EGFR 突变患者的中位 PFS，分别为 19.1 个月、15.0 个月和 16.3 个月（P=0.01）。最近的土耳其多中心真实世界研究 [14] 包括 283 名 EGFR 突变患者。中位数阿法替尼组的 PFS 和 OS 显着优于吉非替尼/厄洛替尼组，中位 PFS 分别为 19.3. 和 11.9 个月（P=0.@ >040.1@>（图1），未达到中位OS，分别为20.3@>7个月（P=0.020.5@>。

0.6@>

图1.阿法替尼与吉非替尼/厄洛替尼治疗的突变患者的中位 PFS

韩国最近的一项研究[15] 纳入了 2010 年 5 月至 2018 年 12 月期间接受 EGFR-TKI 治疗的 363 名 EGFR 突变晚期肺腺癌患者，其中 4 人发生突变0.8@ >4%。结果：在突变患者中，阿法替尼组、厄洛替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为10.8@>1个月、9.2个月和9.2个月，分别为10.@ >9个月（P=0.068），阿法替尼组PFS呈延长趋势。

综上所述，阿法替尼一线治疗在突变和晚期突变患者中的疗效均优于第一代 TKI。

0.8@>阿法替尼一线治疗非经典EGFR突变优于第一代TKIs

非典型EGFR突变在患者中相对罕见，临床前证据[16]表明非经典EGFR突变对各种TKI的敏感性较低。然而，第二代 EGFR TKI 具有独特的泛 HER 抑制作用，LUX-Lung 系列 [17] 表明，阿法替尼对 18-21 外显子非规范突变中的点或重复变体具有临床活性，包括，和，但对外显子 20 插入和突变的功效有限。在LUX-Lung系列中，18-21外显子非经典突变患者的中位PFS和OS分别为10.7个月和19.4个月。

有几个真实世界的观察结果与上述临床试验数据一致 [13,18-20]，支持阿法替尼在非经典 EGFR 突变患者中比第一代 TKI 更有效。韩国最近的一项研究 [15] 进一步证实了上述结果，在非经典突变患者中，根据不同的 EGFR TKI 方案：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼的中位 PFS 时间存在显着差异尼泊尔人的中位 PFS组为10.8@>1个月、8.2个月和0.3@>0个月（P=0.049，图2）。

图0.8@>EGFR-TKI一线治疗非经典突变患者的PFS

由于EGFR非经典突变发生率较低，对其大规模研究有限，但从现有证据不难看出，第一代EGFR-TKI在治疗晚期EGFR非经典突变患者。对于 EGFR 非经典突变的患者，镍钛诺可能是一种更有希望的治疗选择。

“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长期生存获益

1.与二线治疗相比，奥希替尼一线治疗后耐药机制不明

与二线奥希替尼治疗相比，大多数患者在奥希替尼一线治疗后并未发现明确的耐药机制。 2020年发表的一项小样本研究比较了奥希替尼在一线和二线治疗后的耐药谱[21]，结果显示，分别有59%和26%的患者在接受奥希替尼一线和二线治疗后耐药机制未知。

最近发表的系统评价[22]全面总结了奥希替尼的耐药机制。奥希替尼一线和二线治疗后耐药机制不明的患者比例分别为34%-50%。 5%~15%之间（图3)，再次证实奥希替尼一线治疗耐药机制复杂，耐药机制不明患者比例高，给患者后期选择带来困难-一线治疗，导致靶向治疗应用受限，多数患者后续治疗以化疗为主[23]。1/2代EGFR-TKI一线治疗耐药后突变率约为50%- 73%[24-27]，突变后奥希替尼可作为二线治疗。

因此，为了最大限度地延长靶向治疗时间，延缓耐药，延长生存期，1/2代TKI继以3代TKI的治疗模式可能是更可靠的治疗选择。

图0.3@>一线和二线治疗后对奥希替尼的耐药机制

0.8@>一线阿法替尼继以二线奥希替尼为经典EGFR突变患者带来长期生存获益

经典EGFR突变患者对一线治疗耐药后突变率高于非经典突变患者，序贯奥希替尼治疗的生存获益更显着[28]。因此，对于经典EGFR突变患者，TKI一线治疗、二线序贯奥希替尼治疗更适合发生耐药突变后。

该研究是全球首个评估EGFR经典突变患者靶向治疗顺序的真实世界研究[29]，2020年公布的最终结果显示，阿法替尼继奥希替尼的中位治疗时间延长至 27.7 个月，总体人群的中位 OS 为 37.6 个月。亚组分析显示，阿法替尼继以奥希替尼对突变患者和亚洲患者更有利，中位 OS 分别为 41.6 个月和 44.8 个月，中位 OS 为亚洲突变患者高达 45.7 个月（近 4 年）。

日本已有研究[30]，阳性患者中阿法替尼序贯奥希替尼疗效优于第一代EGFR TKI序贯奥希替尼，阿法替尼组ORR和DCR显着高于第一代 EGFR TKI 组 [80.8@>9% vs 50.3@>9% (P=0.0060.5@>; 91.4 % vs 7 1.1% (P=0.032）]。与第一代EGFR TKI组相比，阿法替尼组的中位PFS延长(15.6 vs 8.9 个月，P=0.190.5@>。最近发表的一项回顾性研究[31] 纳入了 38 名具有经典 EGFR 突变的患者，这些患者之前接受过 1/ EGFR 突变，发生在 2 代后EGFR-TKI治疗，评价1/2代EGFR-TKI序贯奥希替尼治疗的疗效，考察既往EGFR-TKI治疗对奥希替尼疗效的影响A组8例患者接受阿法替尼+奥希替尼治疗治疗，和B组30例患者接受第一代EGFR-TKI+奥希替尼治疗。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。

结果显示，A组的中位PFS明显长于B组（未达到vs 11.0个月，P=0.018，图4）.对一线治疗耐药机制分析显示，A组所有突变，除B组突变外，还有3个样本有其他突变，说明EGFR突变以外的其他突变可能影响疗效奥希替尼治疗。

图4.阿法替尼序贯奥希替尼对比第一代TKI序贯奥希替尼的PFS

基于以上研究数据，“2+3”序贯治疗模式可为经典EGFR突变患者带来长期生存获益。而“2+3”序贯疗法可能比“1+2”序贯疗法更有优势。

虽然奥希替尼二线治疗进一步延长了患者的生存时间，但研究[32]显示奥希替尼二线治疗的PFS达到10.1个月。然而，奥希替尼二线治疗后的获得性耐药仍然不可避免。 “2+3”序贯治疗后的后续治疗应该如何？

奥希替尼对二线治疗耐药，后线治疗前景

EGFR TKIs耐药的药物开发方向主要包括以下三个：靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物、EGFR抑制剂与其他类型药物的联合策略[22]。奥希替尼二线治疗最常见的耐药机制是突变（15%）、MET扩增（19%）和KRAS突变（1%）[33]。

目前，和已获批用于MET扩增患者，已提交上市，EGFR-MET双特异性抗体研究如火如荼[22]。对于突变，异种移植模型中的一项研究表明， 与抗 EGFR 抗体联合使用可抑制 PC9 三重突变细胞（例如，激活突变和突变体）的肿瘤生长[22]。

目前，AMG 510 ( ) 和一种靶向KRAS G12C突变的pan-KRAS小分子抑制剂，以及一种可以选择性结合SOS1的pan-KRAS小分子抑制剂BI目前正在进行临床研究[34-36]。

随着药物研发的不断创新，涌现了大量新的药物靶点和多种联合用药机会，显示出巨大的应用潜力。

结论

在具有敏感 EGFR 突变的晚期患者中，精准靶向治疗已成为标准治疗选择，以最大限度地提高患者的生存获益并延迟无化疗间隔。 TKI虽然有1/2/3代，但如何充分发挥各代TKI的优势，在TKI的序贯治疗方案中如何安排组合，仍是困扰临床医生治疗决策的痛点.

本文基于二代EGFR TKI阿法替尼独特的作用机制，探讨其作为一线治疗的广泛应用价值，“2+3”序贯治疗模式可行性的最新证据，以及展望二线奥希替尼治疗耐药后的后续治疗方向，有望为晚期EGFR敏感突变患者的临床整体管理提供参考。

参考资料：

[1]克里斯 MG 等人。贾马。 2014 ;311(19):1998-2006.

[2] 石，等。 Ĵ。 2014;9:154-160.8@>

[3] 等人。临床杂志。 2011 年 7 月 20 日；29(21):2866-74.

[4]杨等人。 Ĵ。 2020年5月;15(5):803-815.

[5] 等人。 . 2019年6月； 46(3): 271-280.3@>

[6]李等人。 . 2008 年 8 月 7 日；27(34):4702-11.

[7]廖BC，等。 Curr Opin 2015;27:94-101.

[8] Y 等人。科学。 2016 年 9 月；107(9):1179-86.

[9] 人。 Ĵ临床。 2013;31:3327.

[10]吴友林，等。那里。 2018年11月30日；-8587

[11] 帕克等人。 . 2016年5月；17(5):577-89.

[12]YL 吴等人。 . ;18(11):1454-1466.

[13] 金 Y 等人。 . 2019;51(2):502-509.

[14] 等人。临床研究。 2021年1月1日0.8@>doi: 10.1007/-020--6.

[15]帕克 S 等人。 BMC 。 2021 年 1 月 11 日；21(1):50.8@>

[16] 等人。医学。 2017;9:.

[17]亚当·J，等人。临床研究。 2020 年 6 月 1 日；26(11):2654-2660.3@>

[18] 赖权等人。暴击牧师。 2021 年 3 月；159:.

[19] 等人。 . 2019年2月;15(6):637-650.8@>

[20] 我等人。临床研究。 2011； 17(5): 1169-1180.

[21] LV 等人。科学。 医学。 2011； 3(75): .

[22]杨建昌，等。 J.临床。 . 2017； 35(12): 1288-1296.

[23] M 等人。 J.. 2017; 12(11): .

[24]杨硕，等。肺 。 2020 年 1 月；139:133-139.

[25]、M 等人。 . 2020:1479-6694

[26] M 等人。 Res.2019 年 7 月；39(7):3923-3929.

[27] 等人。 . 2021年2月;12(3):329-338.

[28] 等人。 N Engl J Med。 2017 年 2 月 16 日；376(7):629-640.

[29]V.A. 等人。的 。 2018; 29(0.05@>: .

[30] 等人。 2019; 20:625.

[31] 等人。 ASCO 2020. 9506.

[32] 等人。 . 2019;20:1655-1669.

[33] 等人。 ESMO 2019. .

[1]克里斯 MG 等人。贾马。 2014 ;311(19):1998-2006.

[2] 石，等。 Ĵ。 2014;9:154-160.8@>

[3] 等人。临床杂志。 2011 年 7 月 20 日；29(21):2866-74.

[4]杨等人。 Ĵ。 2020年5月;15(5):803-815.

[5] 等人。 . 2019年6月； 46(3): 271-280.3@>

[6]李等人。 . 2008 年 8 月 7 日；27(34):4702-11.

[7]廖BC，等。 2015 年课程；27:94-101.

[8] Y 等人。科学。 2016 年 9 月；107(9):1179-86.

[9] 人。 Ĵ临床。 2013;31:3327.

[10]吴友林，等。那里。 2018年11月30日；-8587

[11] 帕克等人。 . 2016年5月；17(5):577-89.

[12] YL Wu，等。 . ;18(11):1454-1466.

[13]金 Y 等人。 . 2019;51(2):502 - 509.

[14] 等人。临床研究。 2021年1月1日0.8@>doi: 10.1007/-020--6.

[15]帕克 S 等人。 BMC 。 2021 年 1 月 11 日；21(1):50.8@>

[16] 等人。医学。 2017;9:.

[17]玄爱贞等人。 ()。 2020 年 10 月 7 日；9(10.37@>:326.

[18]沉永康，等。肺 。 2017 年 8 月；110:56-60.8@>

[19]屠智妍等人。 . 2018 年 2 月 4 日；9(36):-.

[20] Y 等人。临床研究。 2015 年 12 月 1 日；21(23):5305-10.3@>

[21] 亚当 J 等人。临床研究。 2020 年 6 月 1 日；26(11):2654-2660.3@>

[22] 赖权等人。 Crit Rev. ;159:.

[23] 等人。 . 2019年2月;15(6):637-650.8@>

[24] 我等人。临床研究。 2011； 17(5): 1169-1180.

[25] LV 等人。科学。 医学。 2011； 3(75): .

[26] 杨建昌，等。 J.临床。 . 2017； 35(12): 1288-1296.

[27] M 等人。 J.. 2017; 12(11): .

[28]杨硕，等。肺 。 2020 年 1 月；139:133-139.

[29]、M 等人。 . 2020:1479-6694.

[30] M 等人。水库。 2019年7月;39(7):3923-3929.

[31] 等人。 . 2021年2月;12(3):329-338.

[32] 等人。 N Engl J Med。 2017 年 2 月 16 日；376(7):629-640.

[33]V.A. 等人。的 。 2018; 29(0.05@>: .

[34]洪等人。 ESMO 2020. .

[35]Jänne 等人。 AACR-NCI- nce on 2019.

[36] 等人。 AACR I. 2020. .