晚期肝癌治疗疫疗法的全新时代——肝癌疗法

O药和K药在HCC探索中的失败为后来者提供了很多经验教训，开创了免疫治疗晚期肝癌的新纪元。

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晚期肝癌发展简史

肝癌早期无明显症状，发现时往往已晚，错过了治疗的最佳时机。目前的治疗选择，如手术、新辅助放化疗、肝移植和射频消融，也仅对极少数患者有益。与其他具有明确驱动基因的癌症（如EGFR、KRAS等）不同，肝癌具有高度异质性，目前还没有发现明确的驱动基因，给药物研发带来了困难。2007年后的十年，只使用了索拉非尼。靶向药物上市。

肝癌是一种进展相对较快的癌症，肝癌细胞的生长非常依赖于新血管的形成。因此，抗血管生成药物在肝癌的治疗中发挥着重要作用。一线治疗（索拉非尼、乐伐替尼）和二线治疗（瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等），都有这样的药物。

图 1 批准用于晚期 HCC 和关键临床试验的药物到 FDA 批准的时间表。红色和绿色方框分别代表一线和二线疗法（数据来源：）

2017年和2018年，O药和K药分别加速获批用于晚期HCC的二线治疗，2020年，罗氏的阿特珠单抗+贝伐单抗（T+A）免疫联合方案获批一线治疗，免疫治疗方案在临床研究中取得了可喜的成果，开启了肝癌治疗的新篇章。

图2 2020年6月至11月“T+A”方案获批后一线和二线HCC患者的治疗分布（数据来源：data）

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以往失败的临床经验

O-医学 - 459 & 040

在 BMS 在 2017 年 ESMO 会议上提交的一项 1/2 期临床研究中，索拉非尼初治 HCC 患者的单药治疗（N=56） ORR 为 23%，mDOR 为 8.4 个月，mPFS 为5.4 个月，mOS 为 28.6 个月（参考文献 2）；索拉非尼治疗的 HCC 患者的 ORR 为 21%，mOS=15.6 个月。以前，索拉非尼一线ORR为3%~6%，mOS为9~11个月，O药临床数据令人震惊。

图 3 一项 1/2 期临床研究中晚期 HCC 治疗的 OS 数据（来源： ）

2019年公布

459 在研究结果中，O-药物与索拉非尼的 mOS 分别为 16.4 个月和 14.7 个月（HR=0.85，p=0.075），虽然药物O的mOS略好于索拉非尼，但无统计学差异，药物O与索拉非尼的ORR分别为15%

与 7% 相比，mDOR 分别为 7.5 个月和 5.7 个月，mPFS 分别为 3.3 个月和 3.7 个月。

图4 459研究中OS与索拉非尼的主要临床终点比较（来源：）

公开数据显示，O药组和索拉非尼组分别有49%和53%的患者接受了后续治疗，O药组接受了更高比例的后续TKI治疗（36% vs.

23%），索拉非尼组后续免疫治疗的比例更高（20% vs.

2%），后续治疗管理不够严格，对组间mOS影响较大。随着一线治疗方案的不断丰富，索拉非尼一线mOS从最初获批的10.7个月不断提升，甚至更多

459获得了近十年最高的mOS数据，即使O药取得mOS=16.4个月的好成绩，与索拉非尼组也没有产生显着差异。

图5 索拉非尼获批后一线HCC后十年内mOS和mPFS的变化（数据来源：数据4，丰硕创投整理）

优秀的早期临床数据使BMS的信心倍增。在III期试验中过于激进459。它选择了单一药物来挑战索拉非尼，试验设计是对优越性的检验。与乐伐替尼相比，“T”获批用于一线 HCC“+A”联合用药在“头对头”研究中与索拉非尼进行非劣效性比较。

在459研究中，O药OS呈现改善趋势，ORR显着改善。同时，在安全性研究中，O药和索拉非尼组3/4级分别为22%和49%，患者生活质量的改善超过O药。优秀，或许选择非劣效检验，会有不同的结果。

K 医学 - 224 和 240

2018年，单臂加速批准用于晚期HCC的二线治疗。本研究的主要临床终点为 ORR=17%。

图 6 研究 240 与对照组的 OS 和 PFS 分析（来源：数据5）

2019 III临床

240项研究结果公布，K药的主要临床终点OS和PFS较对照组有所改善，mOS分别为13.9 vs10.6个月（HR=

0.781), mPFS=3.0 vs2.8 个月（HR=

0.718)，但没有达到预定的统计阈值，临床试验失败。然而，K 药在亚洲人群（占试验人群的 24%）中的临床获益在 OS 和 PFS 方面更为明显，HR 分别为 0.59 和 0.53。在次要终点 ORR 中，K 药物组为 18.4% vs.

224个基本相同，对照组4.4%。

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2022 年两项肝癌 III 研究的 ASCO GI 分析

2022年ASCO GI会议上有两项研究也值得关注，分别是K药在亚洲二线HCC治疗中的III期临床研究（394研究），以及阿斯利康作为抗癌药的III期临床研究。单药或联合一线 HCC（研究）。

394 研究

394 研究的主要终点是 OS，次要终点是 PFS、DOR 和 ORR。该研究中 91% 的亚洲患者接受了索拉非尼一线治疗。与安慰剂相比，K药和安慰剂的两年OS率分别为34.3%、24.9%，mOS分别为14.6个月、13.@ >0个月（HR=0.79），虽然有显着差异，但mOS仅改善1.6个月，死亡风险降低21%。与

在 240 研究中，亚裔人群的死亡风险显着降低了 41%（HR=0.59），差异较大。然而，卡瑞珠单抗 II 期研究中的 mOS和在中国分别为13.8和13.2个月，与Drug K相似。以这次亚洲临床试验的结果来看，Drug K是否可以在美国完全批准用于二线 HCC 很难说（美国二线 HCC 指南推荐的瑞戈非尼和雷莫芦单抗有 37% 和 29% 的死亡风险降低率）。

研究

研究共分三组，+组（ ）、组和组，主要终点为OS。与索拉非尼相比，D+T联合治疗可显着改善患者的OS（mOS：16.4 vs 13.8个月，HR=0.78），组与索拉非尼相比，D 还实现了终点非劣效性测试（mOS：16.6 vs 13.8 个月，HR=0.86）。

图7 研究中主要临床终点的OS分析（来源：GI会议）

联合治疗和药物D的次要终点ORR高于索拉非尼，上mDOR组>索拉非尼>药物D；但 mPFS、联合治疗和单药未能优于索拉非尼。在安全性评价方面，索拉非尼组的AE发生率相对最高，联合治疗组也明显高于单药组。

图8 研究中三组疗效和安全性比较（来源：GI ，丰硕创投主办）

比较晚期HCC一线治疗组合的最新数据，同样以索拉非尼为对照，mOS为19.4

vs 13.4 (HR=0.66), mPFS 为 6.9 vs 4.3 (HR=0.65），ORR=30%。“T+A”

免疫治疗联合抗血管生成的多重临床获益优于阿斯利康D+T纯免疫治疗，双重免疫治疗更适合对贝伐单抗不耐受（出血、血栓、高血压等）的患者。风险）。

有趣的是，实验组和对照组之间的后续治疗也存在不平衡。索拉非尼组接受后续免疫治疗的比例更高（22.9%vs3.8%vs5.1%），D药组接受靶向治疗的比例更高（ 37.4%

对比 39.8% 对比

27.8%)。这是临床上推荐的二线疗法，用于接受与一线疗法不同的疗法。不幸的是，晚期 HCC 最重要的两种治疗方法是免疫治疗和 TKI 靶向治疗。

图9 研究中后续治疗对比（来源：GI ，丰硕创投主办）

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总结与展望

既要平衡好后续治疗的管理，又要提高试验的成功率，这是药企需要重点关注的。同时，随着新的一线疗法获得批准，在未来的临床研究中使用索拉非尼作为标准对照并不是唯一的选择。这是临床研究中应注意的信息，尤其是对于III期临床试验前的候选药物。

鉴于肝癌治疗的难点，临床上有更多联合用药的趋势。后续企业在该领域的探索也将转向联合治疗方案，尤其是不同机制之间的药物组合，如免疫治疗、抗血管药物等。药物组合的产生。例如，在基于免疫治疗的T+A联合方案中，除了增加抗血管生成和抑制肿瘤生长外，贝伐单抗等TKI药物还可以通过暴露于VEGF相关的免疫抑制作用来刺激T细胞的免疫反应，形成显着的与PD-1/L1单克隆抗体协同作用，达到1+1>2的效果，这也是T+A组合优于“D+T”的原因之一 OS、PFS 和 ORR 的双重免疫组合。同时，我们观察到肝癌免疫治疗中的OS“长尾”效应，证明一旦对免疫治疗产生反应，患者可以存活更长的时间。与单药治疗相比，联合治疗患者的 OS 显着延长。

我们整理了国外4款经典PD-1/L1单克隆抗体和国内7家公司PD-1/L1产品在肝癌领域的布局。确定性免疫治疗联合抗血管生成药物。默克主要使用“可乐”与卫材的乐伐替尼组合；百时美施贵宝主要使用自有的CTLA-4单克隆抗体Y药物，加LAG-3单克隆抗体双免疫联合治疗；罗氏结合自家贝伐单抗的“T+A”组合贝伐单抗为主；AZ 有自己的 CTLA-4 单克隆抗体 T 药物和贝伐单抗的联合方案。在中国也是如此。百济神州结合了自己的单克隆抗体和TKI小分子，还有乐伐替尼；恒瑞与阿帕替尼的“双艾组合”；信达联合贝伐单抗的“ 双达联合“组合”，与CTLA-4单克隆抗体联合使用；基石的单克隆抗体君实和康宁杰瑞的双抗体康方主要与外用产品联合使用。

图10 PD-1/L1在HCC的布局及研发情况（来源： ，风硕创投编译）

结语

肝癌是我国新增病例中第四大常见癌症，是PD-1产品的战场。罗氏的“T+A”组合和信达的“双达”组合获批用于一线HCC，与索拉非尼患者OS和PFS的风险降低率基本相当。未获批的三款产品中，君实和恒瑞的ORR和DCR数据相近。康方虽然ORR落后，但DCR数据更好。罗氏和信达具有先发优势，而恒瑞、君实等后来者仍需更强的疗效才能拥有竞争优势。如前所述，ORR只是早期患者反应率，而OS的延长是肝癌治疗最重要的临床获益。

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参考

1、/10.1186/-021--4

2、doi: 10.1016/-6736(17)-2

3、/10.1093//.029

4、nio-.de/wp-//2020/02/CA.pdf

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