奥希替尼的肺癌靶向药物，你了解多少？

上个月，音乐之都维也纳获得了热烈的掌声。

这一次，不是因为音乐，而是因为科学。在这里举行的世界肺癌大会上，万众瞩目的肺癌靶向药物奥希替尼的首个III期临床试验数据公布，结果令人鼓舞。

很多人对“奥希替尼”这个名字并不陌生，但它却有一个耳熟能详的昵称：！

该药尚未上市，但多年来已为广大中国患者所熟知。中国等待使用奥希替尼的患者数量最多，但没有一个。

为什么？

因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！

我们先来回顾一下肺癌的分类：

肺癌 = 非小细胞肺癌 (~85%) + 小细胞肺癌 (~15%)

非小细胞肺癌可分为两个系统：

（根据细胞形态）非小细胞肺癌=腺癌+鳞状细胞癌+大细胞癌

（根据基因突变）非小细胞肺癌=EGFR突变+ALK突变+KRAS突变……

更完整的描述是细胞形态和基因突变的结合。

如EGFR突变肺腺癌、KRAS突变肺鳞癌等。

就像人有很多分类系统一样，人=高个子+矮个子；人=富人+穷人；人=帅的人+丑的人。结合起来，就会有“高富帅”和“矮丑穷”。

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对EGFR突变的肺癌患者。

有意思的是，只有不到10%的欧美肺癌患者有EGFR突变，但中国肺癌患者接近30%，肺腺癌超过50%！所以我经常开玩笑说，所有的EGFR靶向药物，从第一代到第三代，好像欧美药企都是专门为中国患者量身定做的。

(二）

EGFR突变患者通常使用第一代EGFR靶向药物，如易瑞沙、特罗凯或国产康美纳。不管是哪一种，初期效果往往很好，但不幸的是，平均1年左右，大部分患者就会对第一代靶向药物产生耐药性。如果肿瘤进展迅速，则需要更换敷料。

耐药性的出现通常是由于癌细胞的变化，不同患者发生的变化是不同的。其中，51%-63%有一种新的突变，称为EGFR基因（也是EGFR突变的一种）。这种突变使得第一代药物不再能够抑制突变蛋白，因而无效。

我们经常将靶向药物比作钥匙，将突变基因比作锁。变异发生后，就相当于换了锁，所以原来的钥匙没用了。（下图中红色为靶向药物，白色为突变EGFR蛋白）

耐药性如何？过去，混合化疗方案几乎是耐药后的唯一选择，但第三代药物奥希替尼的出现，为因新突变而产生耐药的患者提供了更好的选择。

它有什么好？请看本次公布的“奥希替尼vs化疗”三轮数据：

第一轮，与中位无进展生存期相比。

奥希替尼10.1个月，化疗4.4个月。奥希替尼赢了！1:0！

第二轮，比客观缓解率高。

奥希替尼占 71%，化疗占 31%。奥希替尼赢了！2:0！

第三轮比副作用的比例更显着。

奥希替尼占 23%，化疗占 47%。奥希替尼赢了！3:0！

总之，奥希替尼全面碾压化疗，不仅疗效更好，而且副作用更少。因此，它应该是耐药患者的首选。

这些数据是针对所有突变患者的，当患者进一步细分时，会有一些特别有趣的发现：

亚洲人（包括中国人）比非亚洲人受益更多！

女性比男性受益更多！

不吸烟者比吸烟者受益更多！

它加起来是什么？

说明有突变的患者使用奥希替尼会受益，但很可能对中国广大不吸烟女性肺癌患者更有帮助！

(三）

奥希替尼是“精准医疗”的典型代表。

所有第一代EGFR耐药的人都应该服用奥希替尼吗？

我不建议盲测。

没有！它对突变患者最有效，突变患者占耐药患者的一半以上。但是对于其他原因引起的耐药，比如cMET，或者HER2基因扩增，效果不是很好，很可能不如化疗，所以

如果EGFR突变肺癌患者出现耐药性，首先要做的就是：对新肿瘤进行基因测序！

为了不浪费宝贵的时间和金钱，

小心，在耐药后尝试测试肿瘤，而不是最初的肿瘤！

因为肿瘤在治疗过程中是不断变化的。现在的样子不一定是以前的样子。

通过基因测序，如果确认突变，那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有突变，其他治疗可能会更好。

如何进行基因检测？

总之，主要有两种方式，一种是检测肿瘤组织（或胸腔积液）样本，另一种是检测血液中的肿瘤DNA。前者是金标准，后者是最近发展迅速的“无创基因检测”。

目前，推荐使用肿瘤组织（或胸腔积液）样本进行测序。但是，如果由于各种原因（如骨转移或脑转移）无法取样，则可以考虑进行液体活检。

这项临床试验表明，只有约 50% 的肿瘤组织呈阳性的患者在液体活检中也呈阳性。因此，如果液体活检为阳性，可以考虑奥希替尼，但如果为阴性，则不应完全放弃，可以尝试再次组织活检，以确定是否存在突变。

(四）

此次公布的数据还有一点让不少医患特别兴奋：

奥希替尼对脑转移有效！

这太重要了！

因为EGFR突变的肺癌患者，超过50%会发生脑转移，远高于没有EGFR突变的患者。大多数第一代EGFR靶向药物被血脑屏障阻断，无法进入大脑。因此，一旦发生脑转移，治疗效果就会大打折扣，患者的生活质量和生存时间都会受到很大影响。

过去，这些患者没有好的解决方案，通常只有放疗作为一种选择。

不过从动物实验到早期临床数据，大家都发现奥希替尼可以突破血脑屏障，所以大家一直期待着大规模的试验，它可以在脑转移患者身上展现疗效。

幸运的是，确实如此！

在参加这项临床试验的 419 名患者中，有 144 名发生脑转移。化疗组的中位无进展生存期为 4.4 个月，奥希替尼组延长至 8.5 个月，几乎与没有脑转移的患者一样好。这是过去使用药物从未实现过的。

奥希替尼不仅可以缩小携带耐药突变的脑转移瘤的病灶，而且对尚未耐药的EGFR突变脑转移患者有效。

值得一提的是，在另一项正在进行的代号为“早期”的临床试验中，20 名 EGFR 突变（无突变）软脑膜转移的患者中至少有 7 名出现明显改善。

这表明，如果EGFR患者进行脑转移，无论是否有突变，使用奥希替尼很可能是比第一代靶向药物更好的选择。

(五）

毫无疑问，这次奥希替尼的数据非常好，肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。奥希替尼目前已在欧美、日本、加拿大、韩国、香港等地上市，中国大陆也正在获批，希望尽快造福患者。

现在最值得期待的是尚未公布的总体生存数据。因为这需要更长的跟踪时间，所以通常需要 1 或 2 年才能知道。肿瘤缩小虽好，但确实能显着延长患者的整体生存时间，真是无愧于“神药”的称号。

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