贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体

欢迎下载生命科学学院2015-2016学年课程论文（作业）封面欢迎下载贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用（东北农业大学生命科学学院） 摘要：贝伐单抗是一种重组人免疫球蛋白G1的单克隆抗体可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性和抗血管生成来抑制肿瘤的生长。已广泛应用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤。癌症的治疗，尤其是与基础化疗相结合，可以显着提高治疗效率，延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。本文主要介绍贝伐单抗的制备原理和工艺，肿瘤治疗的机制，以及该类药物的未来发展。关键词：贝伐单抗；准备过程；血管内皮生长因子；抗肿瘤1.引言 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，防治癌症也是抗体药物研发的主要目标之一。目前临床上使用的肿瘤治疗药物大多存在“敌我”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏人体内的正常细胞。“生物导弹”为解决这一问题提供了理想的思路。这种药物静脉注射入人体，药效分子集中在肿瘤细胞上，既提高了疗效，又降低了对机体的毒副作用。单克隆抗体因其良好的均质性和高特异性而被广泛应用于癌症治疗领域。直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。

大肠癌在我国男女常见恶性肿瘤中排名第六，大肠癌死亡占所有肿瘤的5.6%。近年来，随着单克隆抗体药物的发展，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在抗肿瘤领域的有效应用，显着降低了结直肠癌患者的死亡率。单克隆抗体是罗氏治疗转移性结直肠癌的重磅药物，是一种人源化抗VEGF单克隆抗体。贝伐单抗于 2004 年获得美国 FDA 批准，商品名为“”。其治疗直肠癌的机制是特异性结合血管内皮生长因子（VEGF），阻止其与受体相互作用，对肿瘤血管发挥多种作用，使已有的肿瘤血管退化，阻断肿瘤细胞的生长。需要氧气和其他营养物质，并能提高化疗药物的效果。2015年全球十大畅销药物中，贝伐单抗排名第6，销售额72.79亿美元。我国的抗体药产业还处于起步阶段，虽然近10年国内涌现出中信国健、百泰生物等专业生产单克隆抗体的企业，也有不少传统药企也加入了抗体领域药物。但总的来说，我国抗体产业普遍存在细胞株表达水平低、培养规模小、纯化能力不足等技术问题，

贝伐单抗的未来还是很有前景的。欢迎下载优质文档2.设计原理2.1血管生成及贝伐单抗的抗肿瘤机制肿瘤依靠周围组织的血管获得血液供应不断生长和扩散。研究发现，血管的形成对直径超过100～200μm的肿瘤的生长起着至关重要的作用，而异常的血管生成过程会导致血管结构紊乱、供血不足和血管通透性。肿瘤组织。这些特点降低了细胞毒化疗药物在恶性肿瘤中的利用效率，增加了转移的风险[2]。血管生成是一个极其复杂的过程，需要脉管系统的参与，循环内皮细胞和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-1-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-1-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-1-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-1-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-1-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。导致血管内皮细胞的增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。导致血管内皮细胞的增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短和总体预后不良有关[4]。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。免疫组化检查发现VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，在恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素（?m 等，Res，1996）。

更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性，在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中表达中度，在正常组织中表达很少。此外，VEGF 介导的新生血管在基底膜上有间隙，使肿瘤细胞容易扩散。因此，VEGF被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中起重要作用，血管生成靶向治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。作为重组人单克隆抗体，贝伐单抗是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是阻止VEGF与其天然受体结合，通过与VEGF结合来抑制血管内皮细胞。增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，与 Jain 提出的传统假设相反（Jain, Nat Med, 2001），抑制 VEGF 将重新平衡促血管生成和抗血管生成之间的平衡，导致肿瘤组织结构、功能及其微环境和脉管系统的异常扭曲。趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会 [3-8]（另见：?m 等人，Res，2012）。2.2 贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1 对于结直肠癌癌症（mCRC）患者的死亡率显着降低。功能及其微环境和脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会 [3-8]（另见：?m 等人，Res，2012）。2.2 贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1 对于结直肠癌癌症（mCRC）患者的死亡率显着降低。功能及其微环境和脉管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并减少肿瘤转移的机会 [3-8]（另见：?m 等人，Res，2012）。2.2 贝伐单抗在肿瘤治疗中的应用2.2.1 对于结直肠癌癌症（mCRC）患者的死亡率显着降低。

多项临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。等 [10] 将 813 例晚期大肠癌患者随机分为两组，分别采用氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙+伊立替康联合或不联合贝伐单抗治疗，结果显示化疗联合贝伐单抗组（欢迎下载优质文档，OS）明显长于单纯化疗组（20.3个月 vs 15.6个月，HR=0.66，P