癌症还会“变身”吗？靶向治疗为什么一定会发生耐药？

康爱管家-抗癌管家提示：靶向治疗的出现确实给一些晚期非小细胞肺癌患者带来了希望，可以精准杀灭癌细胞，副作用少，提高生活质量。

肺癌可以通过口服药物治疗。靶向药物真的把肺癌变成了慢性病。然而，困扰肺癌患者及其家属的问题也随之而来。最终选择了一种药物开始治疗后，没多久药物就产生了耐药性？！

那么，为什么靶向治疗不可避免地会产生耐药性呢？有什么方法可以延缓耐药性吗？

挺好的，为什么会抗？

所谓耐药，是指药物开始有效，症状减轻，影像学检查显示肿瘤缩小，肿瘤标志物下降。但是，经过一段时间后，病情会反复发作，甚至进展迅速，药物不起作用。

在之前的概念中，治疗疾病就是“对症下药”，一种疾病对应一种治疗方法，就像一把钥匙开锁。为什么癌症会先有效，然后无效？有没有可能癌症会“转化”，后期的癌症和之前的不一样？

真的是！

肿瘤耐药性的出现源于肿瘤的一个基本特征：肿瘤异质性[1]。所谓“异”，就是“一龙有九子，九子各异”。肿瘤不断增殖、生长的过程，其实就是不断“生育”的过程。这些“兄弟姐妹”就像一条龙的九个儿子，彼此不同。

一个肿瘤病灶中的肿瘤细胞可多达数亿，已经不能用“兄弟姐妹”来形容，而更像是一个由不同国家、不同家庭组成的大社会。从某种意义上说，癌症不是“一种疾病”，而是一大“组”疾病的组合。

那么肿瘤异质性是如何导致耐药性的呢？

简单地说，它为肿瘤进化提供了基础[1]。是的，肿瘤确实会进化。“适者生存”是达尔文进化论中种群进化的基本原理，也可以应用在肿瘤进化的语境中。

靶向药物的作用是抑制对其敏感的肿瘤细胞的生长。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。然而，对靶向药物不敏感的肿瘤细胞往往并存于肿瘤中。随着治疗的进展，敏感的肿瘤细胞不再直接生长或死亡，而不敏感的肿瘤细胞继续增殖和生长。一段时间后，整个肿瘤中只剩下不敏感的肿瘤细胞。

另一方面，也许肿瘤中并没有对靶向药物不敏感的肿瘤细胞，但不幸的是，在靶向治疗过程中，恰好“出生”了对靶向药物不敏感的后代，而这个后代逃了出来。靶向药物的杀伤，持续扩散和增长，也会导致耐药性的出现。

延缓耐药的方法有哪些？

肿瘤异质性和肿瘤进化的发现为抗肿瘤策略提供了新思路。

如何延缓耐药性？主要是在服用靶向药物杀死敏感肿瘤细胞的同时，也杀死可能存在于对靶向药物不敏感的肿瘤中的肿瘤细胞。为了实现这一目标，联合治疗是主要手段之一[2]。目前可靠的联合用药主要有靶向联合二甲双胍、靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成治疗三种。

1

与二甲双胍的靶向组合

二甲双胍作为近年来的“网红神药”，多次刷爆朋友圈，在肿瘤领域也展现出一些神奇功效。

2015年12月，国际学术期刊《》的多中心回顾性分析发现，EGFR敏感突变肺癌合并糖尿病患者，如果使用二甲双胍降血糖，服用EGFR-TKI（EGFR-靶向药物）治疗肺癌的 PFS。（无进展生存期）和 OS（总生存期）明显优于胰岛素低血糖患者 [3]。

这初步表明二甲双胍在糖尿病和肺癌患者中可能具有延缓耐药或增强EGFR-TKI疗效的作用。

更多令人瞠目结舌的数据来自于 2019 年 9 月号 JAMA 上报道的一项研究，这是第一个评估二甲双胍和 EGFR-TKI 联合治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性 II 期试验。

结果显示，靶向药物联合二甲双胍治疗组患者中位无进展生存期为13.1个月，优于对照组9.9个月；中位总生存期为31.7个月，比对照组长17.5个月一年多，联合治疗组患者死亡风险降低48% [4]！

虽然只是II期试验，但由于样本量小等问题，无法轻易推断结果。但二甲双胍最大的优点是价格便宜，副作用少，不会引起非糖尿病患者的低血糖。如果未来有更充分的临床证据支持，可能也不是不能尝试。

2

靶向联合化疗

在靶向治疗的联合治疗中，化疗是最早也是尝试最多的方案。

2016 年 9 月，J Clin 杂志发表了一项探索化疗和 EGFR 靶向药物组合的随机 II 期临床研究。共纳入东亚地区 195 名敏感 EGFR 突变的晚期患者。与单独使用吉非替尼相比，吉非替尼联合培美曲塞组患者的中位无进展生存期增加了近 5 个月（15.8 个月 vs 10.@）。>9 个月）[5]。

在 2018 年 ASCO 大会上提出了另一项更有说服力的研究。该研究是首个比较EGFR靶向药物联合含铂双药（培美曲塞+卡铂）和单药EGFR靶向药物一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞的III期临床研究肺癌。治疗组的中位无进展生存期为 20.@>9 个月，而单药组为 11.2 个月。此外，联合组的中位总生存期也显着延长 [6]。

但不得不提的是，虽然靶向联合化疗的效果已经开始显现，但联合方案的相关适应症尚未获批。而且，考虑到化疗的毒副作用，联合方案需要慎重慎重。

3

靶向联合抗血管生成治疗

抗血管生成疗法可以抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤目的。尽管抗血管生成药物种类繁多，但目前我国已批准用于治疗晚期肺癌的只有贝伐单抗、重组人内皮抑素和安罗替尼[7]。

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贝伐单抗是一种人源化抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体。日本多中心的一项 III 期研究结果表明，厄洛替尼 + 贝伐单抗与单独的厄洛替尼进行了比较。两组的中位无进展生存期分别为16.9个月和13.3个月，差异有统计学意义，患者疾病进展风险降低近40%或死亡[8]。在研究的次要终点，2020 年 ASCO 大会上提供的数据显示，中位随访时间为 39.2 个月，两组的中位总生存期无显着差异 [9]。

安罗替尼作为一种多靶点抗血管生成小分子药物，通过血管内皮生长因子受体()、血小板源性生长因子受体()和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导和调控三大主要作用的综合抑制作用。肿瘤血管生成信号通路在调节肿瘤血管微环境中起重要作用。

2018 年发表的一项随机、双盲、多中心临床试验的数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼改善了晚期非小细胞肺癌患者在两种化疗方案后的中位总生存期。中位无进展生存期延长了 3. 3 个月 [10]。

基于此，安罗替尼获国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。

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图 1：研究

2019年世界肺癌大会（WCLC）的报告显示，对于晚期EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，安罗替尼联合EGFR靶向药物的疾病控制率达到100%[11]。虽然数据还在细化，但已经看到了非常好的趋势。

2020年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据。结果显示，患者的客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性[12]。

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图2：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期疗效的瀑布图

总结

事实上，除了联合二甲双胍、联合化疗、联合抗血管生成治疗外，还有很多其他旨在延缓靶向药物耐药的联合方案，如：联合放疗、免疫药物、他汀类药物等[13] ]，但仍缺乏相对可靠的数据。期待未来的好成绩。

值得一提的是，有研究表明，生活压力过大也会导致早期耐药[14]！良好的心态对于战胜癌症至关重要。正值端午节假期，天气晴朗。你有没有和家人一起出去放松和放松？

玩得开心的同时，口服靶向药物的癌友们也不要忘记吃药注意事项，平安度过端午节~

附：口服靶向药物注意事项

1

避免突然增加或减少剂量

靶向药物的频率和剂量只有在反复进行动物和临床试验后才能得出。只有按时按量服药，才能达到稳定的血药浓度，才能发挥最佳治疗效果。

突然增加或减少剂量会引起血药浓度的波动，不仅会影响药物的疗效，还会导致早期出现耐药性，甚至导致严重的药物不良反应。调整药物剂量，请参考专业医师的意见。

2

定期定量服用

定时是指每次在固定的时间服药。比如昨天的药是早上8点吃，那么今天的药应该尽量在早上8点吃。不能昨天8点，今天10点吃，明天想起来就吃。这种服药方式不利于稳定血药浓度。

定量就是按医生的处方服药，要防止在自我感觉的基础上增加或减少剂量。

3

应避免的食物和药物

大多数靶向药物是通过酶代谢的，主要的酶也是。

柚子、石榴、杨桃中的柚皮苷、呋喃香豆素和柑橘类黄酮可抑制酶的活性，从而干扰人体对靶向药物的吸收利用，影响药物的疗效。因此，这些水果不能在服用靶向药物的同时服用。

与柚子相反，一些药物成分会诱导酶的产生，导致酶含量过高，靶向药物代谢过快，药物在体内停留时间过短，浓度过低，靶向药物来不及。对肿瘤的抗癌作用被代谢，大大降低了靶向药物的疗效。抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。这些药物包括皮质类固醇、利福平、异烟肼、苯妥英、卡马西平、巴比妥类药物、圣约翰草等。因此，在服用靶向药物时，尽量避免将上述药物一起服用。如果确实需要上述药物，建议两种药物至少间隔2小时服用。

胃内pH值的波动对靶向药物的吸收也有一定的影响。使用雷尼替丁、埃索美拉唑等增加胃液pH的药物会降低靶向药物的疗效。

因此，服药期间应尽量避免服用上述药物和食物。

4

注意不良反应及时停药

治疗期间应注意药物相关不良反应的发生。一旦发生间质性肺炎、严重肝肾损害、胃肠道穿孔或角膜溃疡性角膜炎，应立即停药，甚至永久停药。

因此，在服药期间，要及时与医生进行随访，定期复查。