色瑞替尼和阿莱替尼，吉非替尼抗药性

时间：2022.08.12作者： 浏览次数：238

　　2014年4月29日，美国FDA批准色瑞替尼用于治疗ALK阳性的成人晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。2018年5月31日，色瑞替尼在国内获批。目前，ALK（间变性淋巴瘤激酶）靶点的药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等。对于克唑替尼治疗失败的晚期ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第二代ALK抑制剂色瑞替尼能够带来显著的临床获益。在这类患者中，色瑞替尼是一种更有效的治疗方法。

　　色瑞替尼抑制ALK能力约为克唑替尼的20倍（IC50值0.15nM对比3nM）。在ALK阳性NSCLC细胞系H2228和H3122中，色瑞替尼抑制能力是克唑替尼的28倍和39倍。克唑替尼可抑制MET和ALK,色瑞替尼对MET无作用。色瑞替尼抑制ROS1和IGF-1R，但以ALK为主。色瑞替尼抑制ROS1、IGF-1R和MET的IC50值分别为142nM,410nM和1339nM.

　　色瑞替尼抑制体内肿瘤生长时间（H2228小鼠模型上100%肿瘤退缩）比克唑替尼更长。治疗2周后，克唑替尼和色瑞替尼均观察到肿瘤退缩，但色瑞替尼治疗（50mg/kg）治疗结束后持续完全缓解4个月，而克唑替尼（100mg/kg）2周后肿瘤就开始生长。另外，在鼠应用的100mg/kg克唑替尼剂量比人最大耐受剂量（克唑替尼250mg，每日2次）高3~5倍，但是25–50mg/kg给鼠剂量与人750mg剂量相似。

　　色瑞替尼可克服克唑替尼获得性耐药，抑制突变靶点包括L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T。在异种移瘤植模型中，色瑞替尼25mg/kg比克唑替尼100mg/kg可更有效抑制携带L1196M突变肿瘤。色瑞替尼可透过血脑屏障，脑血浓度比值15%。

　　由此可得出结论：色瑞替尼可克服克唑替尼耐药，对ALK抑制剂治疗和未治疗ALK阳性NSLCC均有效，特别是脑转移，另外安全性高毒性可控。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！