单抗组和高剂量贝伐单抗联合铂类为晚期肺癌患者生存

al III 期试验比较顺铂加吉西他滨联合贝伐单抗或安慰剂一线治疗非鳞状非小细胞肺癌 Reck, von, Petr,, Vera, Vera,, Jrg,,, 靶向血管内皮的单克隆抗体生长因子联合卡铂/紫杉醇方案可提高晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的生存率。这项 III 期随机临床试验调查了顺铂/吉西他滨 (CG) 联合贝伐单抗的有效性和安全性。患者与方法患者随机分组，接受以下治疗：顺铂80 mg/m/m，不超过6个疗程，加小剂量贝伐单抗（7.5 mg/kg）或大剂量 Anti (15 mg/kg) 或安慰剂，每 3 周重复一次，直到疾病进展。该研究没有足够的效力来直接比较两个剂量组。主要研究终点从原始总生存期（OS）修改为无进展生存期（PFS）。

2005年2月至2006年8月，共纳入1 043例患者（安慰剂组347例；贝伐珠单抗低剂量组345例；贝伐珠单抗高剂量组351例）。结果 PFS 显着延长。与安慰剂组相比，低剂量贝伐单抗组和高剂量贝伐单抗组的 PFS 风险比为 0.75（中位 PFS，低剂量组 6.7 个月 vs 安慰剂组 < @6.1 个月；P=0.003) 和 0.82（中位 PFS，高剂量组 6.5 个月 vs 安慰剂组 6.1月；P=0.03).安慰剂、小剂量贝伐珠单抗和高剂量贝伐珠单抗联合CG的客观缓解率分别为20.1%、34.1% 和 30.4%. 由于随访时间不足，无法执行 OS 分析。3组中，3级及以上不良反应发生率相似。尽管 9% 的患者接受了抗凝治疗，但三组中 3 级及以上肺出血的发生率均1.5%。结论 贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）联合CG方案可显着延长PFS，提高客观缓解率。有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr.. 3级及以上不良反应发生率相似。尽管 9% 的患者接受了抗凝治疗，但三组中 3 级及以上肺出血的发生率均1.5%。结论 贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）联合CG方案可显着延长PFS，提高客观缓解率。有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr.. 3级及以上不良反应发生率相似。尽管 9% 的患者接受了抗凝治疗，但三组中 3 级及以上肺出血的发生率均1.5%。结论 贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）联合CG方案可显着延长PFS，提高客观缓解率。有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr.. 三组3级及以上肺出血发生率1.5%。结论 贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）联合CG方案可显着延长PFS，提高客观缓解率。有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr.. 三组3级及以上肺出血发生率1.5%。结论 贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg）联合CG方案可显着延长PFS，提高客观缓解率。有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr.. 有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr.. 有贝伐单抗适应症的晚期患者使用贝伐单抗联合铂类化疗可在临床上获得收益。27:1227-1234. 来自多夫，；-, -; 英石。 -，;，，;，，，，，; ,,;,,; –,,;,,,;-Ltd ,,. 20, 2007; 20, 2008; 2009.-Ltd., June 1-5, 2007, IL,, 2-6, 2007,,. '.: Reck, MD,,,, 80,,; 电子邮箱：dr..

贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，用于结直肠癌的一线和二线治疗，在非鳞癌、转移性乳腺癌和肾癌的一线治疗中显示出显着的临床获益[6-10]一项晚期 II 期试验将患者随机分为 3 组。卡铂加紫杉醇（CP）方案与CP方案联合贝伐单抗（7.5 mg/kg或15 mg/kg，每3周重复一次）进行比较，结果是进展时间延长了贝伐单抗 15 mg/kg 组 [11]。因此，东部肿瘤合作组 (ECOG) 在 III 期试验的 II 期研究中选择了 15 mg/kg 剂量的贝伐单抗 [11]，接受贝伐珠单抗治疗且病理类型为鳞状细胞癌的13例主要患者中，4例出现肺出血，这促使贝伐单抗治疗的后续试验大多排除鳞状细胞癌患者。试验显示CP方案联合贝伐珠单抗治疗的张力审查。全部。仅从 2010 年开始.. / 与单独化疗相比，非鳞状患者具有显着的临床益处、无进展生存期 (PFS) 和总体生存率 (OS) 的风险比 (HR) 为 0.66 和 0.79 分别。试验显示CP方案联合贝伐珠单抗治疗的张力审查。全部。仅从 2010 年开始.. / 与单独化疗相比，非鳞状患者具有显着的临床益处、无进展生存期 (PFS) 和总体生存率 (OS) 的风险比 (HR) 为 0.66 和 0.79 分别。试验显示CP方案联合贝伐珠单抗治疗的张力审查。全部。仅从 2010 年开始.. / 与单独化疗相比，非鳞状患者具有显着的临床益处、无进展生存期 (PFS) 和总体生存率 (OS) 的风险比 (HR) 为 0.66 和 0.79 分别。

安全性是可以接受的。只有 8 名接受贝伐珠单抗治疗的患者 (1.9%) 出现严重（3 至 5 级）肺出血。本研究旨在评估贝伐单抗联合顺铂/吉西他滨 (CG) 的有效性和安全性，后者是一种常见且有效的治疗方案。迄今为止，尚无大规模临床试验研究贝伐单抗联合CG方案的安全性和有效性。因此，我们决定使用安慰剂作为对照，对贝伐单抗和双药联合化疗方案的两种剂量水平进行重新评估。患者和方法 患者入组标准：组织学或细胞学诊断为晚期（包括锁骨上淋巴结转移或恶性胸腔积液或心包积液的IIIB、IV期患者）或复发性非鳞状。其他入学标准包括： 18 岁；ECOG 身体状态 0 到 1；造血功能及肝肾功能良好。排除标准包括：非小细胞与小细胞混合癌或以鳞状细胞癌为主要成分的腺鳞状混合癌；2级咯血（每次吐半茶匙鲜红色血）；中枢神经系统转移；预先存在的血栓形成或出血性疾病；入组时正在接受抗凝治疗（在研究中允许对静脉血栓进行全面抗凝治疗）；当前或最近使用阿司匹林 (>325 mg/d)；临床症状明显 心血管疾病；不受控制的高血压；未愈合的伤口、溃疡或骨折；入组治疗前2周内接受过胸外骨转移姑息性放疗；入组治疗前4周内接受过手术；孕妇或哺乳期妇女。

肿瘤侵犯或邻近大血管的患者（根据影像学专家的评估）也被排除在外。虽然研究方案有指导方针，但病变的位置必须由研究者和影像医生根据影像数据确定。研究方案经当地独立伦理委员会批准，试验实施过程遵循赫尔辛基宣言和药物临床试验质量管理规范。这是国际协调大会的三方协调指导原则。根据集中随机分层程序将符合研究设计条件的患者分配到该组并接受以下治疗：CG 联合贝伐珠单抗 (7. 除非疾病进展或出现不可接受的毒性 安慰剂/贝伐单抗也在化疗的第一天静脉内给药，每 3 周重复一次。总结患者的随机化。试验药物治疗 (TT) 包括贝伐单抗或安慰剂以完成完整的研究方案 TT。

(†) 不能在 6 个周期内继续化疗的患者可以进入研究的贝伐单抗或安慰剂单药治疗/观察阶段。(‡) 安慰剂，n=19；观察，n=109。研究计划。CG，顺铂加吉西他滨；非小细胞肺癌；PD，疾病进展。. 全部。仅从 2010 年开始。 Reck 等人。在化疗期间因疾病进展而停止试验治疗的所有患者联合贝伐单抗/安慰剂对治疗组仍不知情。已完成6个周期化疗+贝伐单抗/安慰剂治疗的患者是否因研究方案修订而保持盲态不同：在方案修订前，贝伐单抗组患者继续接受原剂量贝伐单抗单药治疗, 安慰剂组的患者将不会接受进一步的治疗，但会一直观察到疾病进展；研究方案修改后，患者在完成6个周期的化疗后不得解盲，方案修改后入组的患者继续接受原剂量水平的贝伐珠单抗或安慰剂单药治疗，每3周重复一次。盲目状态直到疾病进展或出现不可接受的毒性（图2).

任何时候都不允许从安慰剂组交叉到贝伐珠单抗组。贝伐单抗和安慰剂由 F.-La GmbH（瑞士巴塞尔）提供。安全性和有效性评估 在基线评估肿瘤状态后，将在试验治疗期间每 3 个疗程（约每 9 周）评估一次。如果患者因疾病进展以外的原因停止试验治疗，将在随访时每 2 个月进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。肿瘤缓解由研究者根据实体瘤疗效评价标准进行评价[12] 独立数据和安全监察委员会负责对揭盲的安全性数据进行持续审查。不良事件 (AE) 的分类基于美国国家癌症研究所常见毒性分类标准的第三版，并根据国际医学术语词典进行编码。收集的实验室数据也发送给数据和安全监测委员会。统计分析的主要研究终点为非分层PFS，其定义为从随机分组至首次记录至疾病进展（根据实体瘤疗效评价标准）或死亡的时间，以首次事件为终点；次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间和 OS。由于疾病进展或死亡以外的原因。全部。仅从 2010 年开始../ 停止治疗的患者仍可评估进展，

主要有效性分析人群是意向治疗人群，即所有患者随机分组。研究的最初开始是两阶段适应性设计，主要研究终点是 OS。第一阶段后，根据安全性和有效性（PFS）的中期分析，其中一个贝伐单抗组被终止，使试验成为两组比较研究，即CG加安慰剂组vs. CG加一个贝伐单抗组的剂量。由于[13]获得了积极的OS结果，因此对试验设计进行了相应修改，主要研究终点由原来的OS改为PFS。这一决定是为了确保试验的完成，更快地获得疗效数据，以便尽快获得可能使患者受益的疗法，并避免因二线治疗选择（包括安慰剂组患者）导致 OS 终点数据逐渐增加，贝伐单抗（）的交叉使用并未超出研究方案并受到干扰。此外，该研究采用单阶段设计比较CG联合两种剂量的贝伐珠单抗和CG联合安慰剂，但没有足够的检验力直接比较两个含贝伐单抗的组。中期分析仅评估安全性。根据试验中观察到的 PFS 获益（HR=0.7；中位 PFS，安慰剂组 4.5 个月 vs 贝伐单抗组 6.4 个月），最终的 PFS 分析计划是在 430 次终点事件或至少 7 个月的中位随访后进行。

所有计算均采用对数秩检验，要求两侧P值，α=0.05，检验功效为80%。本文报告的所有分析结果均截至 2006 年 10 月 7 日。到目前为止，已观察到 665 起 PFS 事件和 356 人死亡。基于试验的生存获益结果（HR=0.8；中位 OS，安慰剂组 10.2 个月 vs 贝伐珠单抗组 12.8 个月）[13] 计划对 OS 进行分析在 709 人死亡后进行，以确保在 α=0.05 水平下进行的两侧对数秩检验可以获得 80% 的检验功效。- 估计事件时间分布的方法。在 PFS 的成对比较之前，使用封闭测试程序来执行对数秩检验多因素平衡校正。其他计划的分析还包括 PFS、缓解率、疾病进展前其他抗肿瘤治疗的最终检查缓解持续时间。调整后的χ2检验用于比较客观反应率。结果 患者特征 2005年2月至2006年8月，在欧洲、东亚、澳大利亚、中/南美洲和加拿大20个国家的150个中心，共有1 043名患者随机入组，其中347名患者进入舒适区药物加CG组345例进入小剂量贝伐单抗加CG组，351例进入大剂量贝伐单抗加CG组。

在随机分配的患者中，57例不符合入组条件（n=27)、撤销知情同意（n=16)、AEs（n=8)）或其他）原因（n=6) 未接受试验药物治疗。表1列出了该组所有患者的人口统计学和基线特征，各组均衡且具有可比性。所有。仅从，2010年开始。 et al 安慰剂组明显更长。与安慰剂组相比，低剂量贝伐珠单抗组的 PFS HR 0.75（P=0.003；中位 PFS，6.7月 vs 6.1 个月），与安慰剂组相比，高剂量贝伐珠单抗组的 HR 为 0.82（P=0.03；中位 PFS，6. 5 个月 vs 6.1 个月；图 3)。尽管与安慰剂组相比，两个贝伐珠单抗组的疗效相当，但本研究没有进行足够的检测和治疗。安慰剂组、高剂量贝伐珠单抗组和低剂量贝伐珠单抗组的化疗疗程中位数5、5和6分别（表2)，贝伐单抗或安慰剂这3组单药维持治疗疗程的中位数也分别5、5和6。贝伐单抗或安慰剂 这 3 组中单药维持治疗疗程的中位数也分别5、5 和 6。贝伐单抗或安慰剂 这 3 组中单药维持治疗疗程的中位数也分别5、5 和 6。

含有贝伐珠单抗的组因 AE 的退出率略高于安慰剂组（CG 加贝伐单抗低剂量组和高剂量组分别为 26% 和 30%，安慰剂组为 23%）。图2显示45%～49%的患者完成了6个疗程，37%～42%的患者进入贝伐单抗单药维持治疗或观察期。94% 符合贝伐单抗单药治疗条件的患者在第 7 个周期开始接受贝伐单抗维持治疗。在疾病进展前接受非研究性抗肿瘤治疗 (NPT) 的高剂量贝伐单抗组 (9%) 比低剂量贝伐单抗组 (6%) 和安慰剂组 (6%) 的患者更多。有效性分析被用作本研究的主要终点。比较两个贝伐珠单抗组的PFS——图比较（A）7.5 mg/kg 贝伐珠单抗（Bev）组和（B）15 mg/kg 贝伐珠单抗组和安慰剂组（意图-治疗人群）。CG，顺铂加吉西他滨；HR，风险比。与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P @7.5 mg/kg 贝伐单抗 (Bev) 组和 (B) 15 mg/kg 贝伐单抗组和安慰剂组（意向治疗人群）的无进展生存期。CG，顺铂加吉西他滨；HR，风险比。与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P @7.5 mg/kg 贝伐单抗 (Bev) 组和 (B) 15 mg/kg 贝伐单抗组和安慰剂组（意向治疗人群）的无进展生存期。CG，顺铂加吉西他滨；HR，风险比。与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P 5 mg/kg 贝伐单抗 (Bev) 组和 (B) 15 mg/kg 贝伐单抗组和安慰剂组（意向治疗人群）的无进展生存期。CG，顺铂加吉西他滨；HR，风险比。与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P 5 mg/kg 贝伐单抗 (Bev) 组和 (B) 15 mg/kg 贝伐单抗组和安慰剂组（意向治疗人群）的无进展生存期。CG，顺铂加吉西他滨；HR，风险比。与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P 与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P 与安慰剂组相比，每个贝伐单抗组中每个亚组的无进展生存风险比的森林图。CG，顺铂加吉西他滨；ECOG，美国东部肿瘤学小组。. 全部。From, 2010 only.. / 测试的功效是直接比较两个剂量组。此外，贝伐单抗在多个亚组分析中显示出PFS优势（图4)。两个贝伐单抗组的客观缓解率也显着高于安慰剂组。小剂量贝伐单抗组（P