抗新生血管的靶向治疗药物与化疗联用的临床疗效

在各种抗血管生成的分子靶向药物中，血管生成抑制剂贝伐单抗（）是第一个被证明具有生物学优势的靶向药物。

迄今为止的临床研究表明，抗新生血管靶向治疗药物联合化疗已取得了良好的临床效果。2007年，美国ASCO会议中心解释其可能机制如下：抗血管生成药物可促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境。尤其是缺氧的改善；有利于药物的输送，从而降低对化疗的抵抗力，也可能有利于放疗，因此可以延长生存时间。广州医科大学附属肿瘤医院胸外科 薛星阳

一、贝伐单抗近年的四项重要临床试验

2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，贝伐珠单抗15mg/kg与单独使用紫杉醇/卡铂化疗相比，不仅可以显着提高客观缓解率（27% vs 10%，p＜0.）@>0001 )和无进展生存期(6.4个月vs4.5个月，p<0.@>0001)，这也显着延长了患者的生存时间，中位生存时间为1 2.5个月和10.@>2个月（p=0.@>007）。这在晚期非小细胞肺癌治疗史上尚属首次。因此，将生存时间提高到一年以上的计划被誉为里程碑式的突破。基于这项III期临床研究的结果，美国食品药品监督管理局FDA批准贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂用于无出血病史的晚期非鳞状细胞癌的一线治疗，成为需要根据组织病理类型进行选择的首选治疗方案。

等人报告的试验。在2007年ASCO年会上并于2009年发表在《临床肿瘤学杂志》上的是一项在欧洲进行的多中心III期随机面对面临床研究。它主要比较两种不同剂量的贝类。 (7.5mg/kg 和 15mg/kg) 联合吉西他滨/顺铂 (GC) 方案和单独 GC 化疗之间的无进展生存期差异。本次试验的受试者为 1043 例无脑转移的非鳞状细胞癌患者，最初在晚期接受治疗。结果表明，化疗联合不同剂量的贝伐珠单抗可显着延长无进展生存期。低剂量组的 PFS 为 6.7 个月，而安慰剂组的 PFS 为 6.1 个月。

它在临床试验中的影响。共纳入743例晚期或复发性疾病患者，接受贝伐珠单抗+一线化疗后随机分组，分别接受贝伐珠单抗+或不+厄洛替尼维持治疗，直至疾病进展。主要终点是 PFS。研究中52%的患者人群为男性，78%为白人，腺癌比例超过80%。结果证实，贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗与单独使用贝伐单抗相比可显着延长PFS（4.7个月对比3.75个月，p=0.@>0012），疾病进展的风险显着降低了 28% (HR=0.@>72,P=0.@>0012）。亚组分析显示，患者的年龄和种族、性别、吸烟史、身体状况（PS）、病理类型、放疗史、脑转移治疗史和一线化疗方案不影响联合厄洛替尼的获益。亚洲人和非吸烟者接受贝伐珠单抗+厄洛替尼维持治疗后，进展风险分别降低了 82% 和 66%。

SAiL 研究是一项多中心、单组研究。符合入组标准的患者接受最多6个周期的贝伐珠单抗+化疗，然后接受贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展。招募工作于 2008 年 7 月完成，全球共有 2172 名患者参加了这项研究。截至2009年7月，中位无进展生存期为7.8个月，总生存期为14.6个月。没有特殊的意外副作用。其中，中国大陆地区共有9个中心参与，共纳入198例患者，有效率68.7%，疾病控制率为96.4%，无进展生存时间8. 8个月时，中位总生存期（OS）为18.5个月，

二、 贝伐单抗系列研究的意义

自1999年正式提出肿瘤生长需要新血管的理论以来，经过近10年的不懈探索，抗血管生成理论终于在21世纪前10年得到了临床实践的验证。可以说，这是抗肿瘤治疗从理论到实践的重大突破。晚期恶性肿瘤从过去的细胞毒疗法到今天的抑制信号转导通路和抑制血管生成，已经统治了世界。人们治疗恶性肿瘤的视野大大开阔，方法不断增多，疗效不断提高。由此衍生的抗血管生成与传统疗法和其他新方法结合使用，或维持，或交替使用，或单独使用，形成百花齐放，万马奔腾的今天局面。同时，对其作用机制的不断探索正在形成一个新的研究热点。近年来各种抗血管生成化合物的出现就是对这一现象最好的注脚。

贝伐单抗的系列研究让我们看到了循证医学的魅力。高可信度证据的反复验证，为鉴定这种治疗模式奠定了基础。事实上，这是对传统科学技术原理可重复性的最好说明。治疗模型的建立需要重复和验证。这是我们临床研究的基本原则之一。贝伐单抗系列研究在这方面为我们树立了榜样。这种全局验证工作量大，难度大，协调难度大。不在场的人很难想象，但毕竟完成了。因此，结果的可靠性是毋庸置疑的。

贝伐单抗的一系列研究，首次用于治疗晚期非小细胞肺癌，使中位生存时间超过12个月。更重要的是，它改变了我们对晚期非小细胞肺癌治疗的看法。我们重新认识到肺癌的组织类型对治疗决策具有重要意义，一些重要的临床特征也需要考虑。过去简单的将肺癌分为小细胞和非小细胞的方法，显然不足以应对异质性很强的肺癌。过去我们相信这个，但没有可验证的工具，所以我们只好梦想空中楼阁。今天，我们证实了我们的理论猜想，我们手中有武器，这个假设已经变得非常具有临床意义。之后，培美曲塞使这个假设更加现实。这是晚期非小细胞肺癌中位生存时间突破一年瓶颈的重要原因。这样，根据组织学特征制定晚期非小细胞肺癌治疗策略是这十年肺癌的重要临床发展之一。

三、抗血管生成策略不足

装置的成功引发了该领域更大的研究热潮。从目前的研究来看，单克隆抗体、小分子化合物、单靶点、多靶点、作用于VEGF或作用于新的毛细血管内皮，几乎可以想象，都有相应的化合物或药物正在研发中。但迄今为止，人类抗血管生成的弱点在于，虽然它被称为靶向药物，但它并没有像抑制EGFR信号通路那样明确的靶点。到目前为止，还没有发现明确的生物标志物来预测治疗效果。问题是它的药效和所有靶点不明确的药物是一样的，而且肯定有一个平台难以跨越。在贝伐单抗的系列研究中，我们看到了这个平台，即，非小细胞肺癌的治疗效果，总体中位无进展时间，仅为6-8个月，中位总生存时间在13-14个月之间。因此，相对于历史而言，这一成就可以令人欣喜，但现在不是首相庆祝的时候。

今天，当非小细胞肺癌需要分为EGFR突变和非突变时，靶向与EGFR TKI几乎相似的患者的贝伐珠单抗必须回答这个问题：这两组不同人群的疗效如何? 对于EGFR突变患者，化疗加贝伐珠单抗能否优于EGFR TKI单药治疗？还是EGFR TKI加贝伐单抗更有利？对于野生型EGFR患者，化疗加贝伐珠单抗能达到普通人群的疗效吗？这些都是新问题，需要更多的临床研究来说明。因此，贝伐单抗的挑战才刚刚开始。

最后无法避免的是，抗血管生成药物都是非常昂贵的药物。它们的成本效益是否最佳？有限的医疗资源能否负担得起如此昂贵的药物，是一个需要面对的现实。欧洲对贝伐单抗用于乳腺癌治疗和英国 NICE 组织用 治疗非小细胞癌说“不”。这是一个非常明显的信号——药物经济学的考虑是不可避免的。