晚期结直肠癌靶向治疗药物的现状及治疗决策提供参考

作者和出处

方红艳，周云峰。

国际肿瘤学杂志, 2016, 43(5): 391-394.

总结

晚期结直肠癌的靶向治疗药物主要包括血管内皮生长因子抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂。研究表明，贝伐单抗和西妥昔单抗可改善晚期结直肠癌的预后，但在联合化疗药物的选择上略有不同。西妥昔单抗和贝伐单抗同样可以改善 K-ras 野生型晚期结直肠癌患者的总生存期。阿柏西普、瑞戈非尼等新型靶向药物的出现，为晚期结直肠癌的靶向治疗提供了更多选择。

文字

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤。在全球范围内，结直肠癌在最常见的恶性肿瘤中排名第三，5年生存率非常低。靶向药物的出现为晚期结直肠癌的治疗开辟了一条新途径，并出现了可喜的临床效果，总生存期（ ，OS）可延长至30个月以上。本文对晚期结直肠癌靶向治疗的现状及最新研究进展进行综述，以期为临床医生做出治疗决策提供参考。

1 抑制血管生成的靶向药物

1.1贝伐单抗

贝伐单抗是一种重组人源化人源嵌合抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，与内源性VEGF竞争结合VEGF受体（）发挥抗肿瘤作用。

临床III期试验证实贝伐单抗联合化疗药物一线治疗晚期结直肠癌患者的疗效，ECOG 3200试验证实贝伐单抗二线治疗晚期结直肠癌患者的疗效. 2006年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝伐单抗联合方案[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸]作为晚期结直肠癌的二线治疗方案。对于一线化疗后进展的晚期结直肠癌，推荐贝伐单抗联合二线治疗。 2012年9月，第37届欧洲肿瘤内科学会报告了贝伐单抗联合一线化疗后首次出现疾病进展的晚期结直肠癌患者的研究结果，并在二线化疗的基础上继续联合贝伐单抗。线化疗。单克隆抗体治疗可显着延长 OS。这一结果与2009年报道的结果一致。因此，2013年1月23日，FDA批准贝伐单抗用于贝伐单抗联合一线治疗后疾病进展的晚期结直肠癌患者。

在 41 个欧洲国家进行的 BEAT 试验招募了 1,965 名既往未接受过治疗的晚期结直肠癌患者，他们接受了贝伐单抗联合 5-FU 化疗（包括贝伐单抗 + 单药 5-FU、贝伐单抗 + 5- FU+奥沙利铂或贝伐单抗+5-FU+伊立替康），结果发现总疾病进展时间（time to，TTP）、无进展生存期（free, PFS）和OS之间无统计学差异实验组，表明贝伐单抗的疗效不依赖于联合化疗方案。

贝伐单抗联合 5-FU、亚叶酸钙和伊立替康 () 或奥沙利铂是晚期结直肠癌最常用的两种一线治疗方案。研究表明，与联合方案相比，贝伐单抗联合方案（5-FU+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）可显着延长PFS，同时显着提高客观缓解率（ORR）。事故率也有所增加，但安全性是可以接受的。研究结果表明，对于需要快速缩小肿瘤以控制症状或将其转化为可切除的患者具有重要价值，值得进一步研究。

贝伐单抗缺乏预测疗效的临床分子生物标志物。 MAX试验探讨VEGF及其表达是否可以作为预测分子指标，但仍缺乏有力的实验数据支持。

1.2阿柏西普

是一种重组融合蛋白，由 -1、-2 的细胞外结构域与人免疫球蛋白 G1 的可结晶片段融合而成。 与 VEGF-A 和胎盘生长因子结合，充当可溶性诱饵受体，从而抑制 VEGF-A 的结合和活化。 2012年8月3日，FDA批准阿柏西普用于治疗晚期结直肠癌，适应症与传统方案联合用于含奥沙利铂方案进展患者的二线治疗。该适应症的批准是基于 III 期试验的结果。没有数据支持 + 阿柏西普方案对 + 贝伐单抗治疗后疾病进展的患者的疗效。阿柏西普仅对未接受过治疗的患者有效。

1.3瑞戈非尼

瑞戈非尼于2012年获批，是首个用于治疗晚期结直肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂。对所有 3 种细胞毒药物、抗 VEGF 和表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向药物均失败的终末期患者进行的研究（标准治疗失败后的瑞戈非尼或安慰剂）表明，瑞戈非尼可将患者的生存期延长 < @1.4个月，瑞戈非尼组疾病控制率、PFS和OS均优于安慰剂组，适用于化疗难治患者。需要继续治疗的晚期结直肠癌。

2 EGFR靶向药物

EGFR 在 60% 到 80% 的结直肠癌中过度表达。靶向EGFR阻断EGFR信号传导的单克隆抗体可以抑制肿瘤血管生成、肿瘤生长、侵袭和转移。美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南建议，接受EGFR单克隆抗体治疗的晚期结直肠癌患者应常规检测肿瘤组织中的ras基因（K-ras/N-ras）分型。患有 K-ras 和 N-ras 基因突变的晚期结直肠癌患者不应接受西妥昔单抗或含帕尼单抗的方案治疗。 De 等人最近的一项研究。发现K-ras基因密码子13（G13D）突变可能不能绝对预测晚期结直肠癌患者西妥昔单抗无效。最近的一项回顾性分析证实了类似的发现。当然，这些发现仍处于假设阶段，仍需要前瞻性研究来确定 G13D 突变体是否仍能从抗 EGFR 治疗中获益。目前，抗EGFR药物治疗G13D突变患者仍属于研究范畴，不推荐用于常规临床实践。除K-ras基因外，目前用于预测抗EGFR单克隆抗体疗效的其他分子标志物主要包括BRAF和基因。此外，利用血浆循环肿瘤DNA检测K-ras和/或EGFR突变也可以预测EGFR单克隆抗体的疗效。

2.1西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种靶向 EGFR 的单克隆抗体。 2004 年，FDA 批准西妥昔单抗单独或与伊立替康联合用于晚期或晚期结直肠癌。试验证实了西妥昔单抗联合方案在晚期结直肠癌一线治疗中的疗效。

COIN研究及研究结果表明，西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的一线化疗并未给K-ras野生型晚期结直肠癌患者带来OS和PFS获益，西妥昔单抗联合奥沙利铂或不推荐卡培他滨作为一线化疗。因此，2012年NCCN结直肠癌指南的治疗建议中去掉了西妥昔单抗联合方案，仍保留了西妥昔单抗联合方案。

2.2帕尼单抗

帕尼单抗是一种 IgG2 单克隆抗体，更可能与 EGFR 结合，并有效阻断表皮生长因子或转化生长因子 α 配体与 EGFR 的结合。帕尼单抗与西妥昔单抗的不同之处在于，帕尼单抗是一种完全人源化的EGFR I​​gG2单克隆抗体，过敏反应较少。

帕尼单抗于 2006 年 9 月获得 FDA 批准，用于标准化疗方案（5-FU、奥沙利铂或伊立替康）失败的晚期结直肠癌患者。研究表明，帕尼单抗联合化疗可以改善患者的 PFS。帕尼单抗联合作为一线治疗的 III 期临床研究可延长 ras 野生型患者的 OS。一项评价帕尼单抗作为后续治疗疗效的III期临床研究表明，二线帕尼单抗治疗可显着提高K-ras野生型患者的PFS和缓解率，但总体生存率并未明显提高。澳大利亚的研究比较了西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效和安全性，帕尼单抗在总体生存获益方面不劣于西妥昔单抗。

3贝伐单抗和西妥昔单抗的选择

贝伐单抗和西妥昔单抗是批准用于治疗晚期结直肠癌的两种主要靶向药物。 FIRE-3 试验是第一个直接比较两种靶向药物的试验。试验证实这两个 PFS 相似（分别为 10 个月和 10.3 个月）。与贝伐单抗组相比，西妥昔单抗组K-ras野生型患者的OS延长了3.7个月（P=0.017)，ras野生型患者） ) 1 型疾病患者的 OS 延长 7.5 个月（P=0.011)，说明西妥昔单抗组的 OS 优于贝伐单抗晚期结直肠癌的一线联合化疗。组。另一个小型II期试验PEAK（联合帕尼单抗或贝伐单抗）也产生了类似的结果。此外，ras野生型患者的早期肿瘤缩小为6< @k15@ >2% 和 49.1%，与 OS 延长获益一致，表明与贝伐单抗相比，西妥昔单抗使更多患者实现早期肿瘤缩小和更明显的肿瘤缩小在美国临床肿瘤学会(ASCO) 2014年会议，另一个更大的III期随机对照研究/SWOG报道，1137例K-ras基因外显子2密码子12和13野生型晚期结直肠癌初治患者接受化疗/化疗联合西妥昔单抗或贝伐单抗治疗，主要评价终点为OS。化疗+贝伐单抗组和化疗+西妥昔单抗组OS分别为29.93、29.04个月（HR=0.92，P=0. 34).化疗+贝伐单抗组PFS为10.84个月，化疗+西妥昔单抗组PFS为10.45个月。采用K-ras野生型晚期结直肠癌患者化疗加贝伐单抗方案的OS相近，均可用于一线治疗。

随着贝伐单抗和西妥昔单抗在转移性结直肠癌中的有效应用，一些学者尝试将贝伐单抗和西妥昔单抗联合使用，但结果需要进一步研究。 Tol 等人没有进行任何研究。不推荐晚期结直肠癌患者同时使用贝伐单抗和西妥昔单抗。

4 结论

目前，分子靶向药物以其独特的作用机制与传统的细胞毒化疗方案相结合，改善了晚期结直肠癌的预后。除抗EGFR和抗VEGF药物外，其他分子靶向药物如抑制环氧合酶的塞来昔布、程序性死亡分子1抗体等靶向药物均已在临床试验中报道其有效性，但仍需更多研究。临床研究证实了它的功效。开发新的靶向治疗药物，以更加个体化的方式联合应用，寻找新的筛选分子指标来筛选患者以预测疗效、延长生存期、减轻不良反应，将是未来临床研究的重点。