贝伐单抗在晚期非鳞癌治疗学的应用中的探索与作用

贝伐单抗（）自投入临床以来，在很大程度上改变了晚期非鳞癌治疗的面貌：在ECOG 4599研究中，化疗联合贝伐单抗率先突破总体中位数生存期（OS） 1年瓶颈，非鳞癌12.3个月，腺癌14.2个月。在后续、SAiL、等大型研究中，肿瘤学界对贝伐单抗在治疗领域的应用进行了大量探索。这些探索可以分为“改进”和“拓宽”两个方向。前者是指在循证医学的基础上提高贝伐单抗的疗效和安全性，后者是指在安全有效的前提下合理拓宽贝伐单抗。单克隆抗体的适用人群。两者的目标都是让更高级的患者获得更长期的益处。南京胸科医院呼吸内科李田

SAiL 研究：验证贝伐单抗的疗效和安全性

在 ECOG 4599 和研究中，基于紫杉醇 + 卡铂和吉西他滨 + 顺铂的一线化疗，贝伐单抗成功地提高了无进展生存期 (PFS) 和/或 OS。

2009年世界肺癌大会暨ESMO年会公布的数据显示，SAiL研究再次证实了以往研究中贝伐单抗联合其他化疗方案的疗效和安全性数据，并进一步提升。

SAiL 研究纳入了 2000 多名局部晚期或复发性转移性非鳞状细胞癌患者，选择的一线化疗方案基本涵盖了大部分可能的临床选择。

SAiL研究的安全性分析显示，与贝伐单抗治疗相关的大部分不良反应仅为1～2级，3级及以上不良反应的发生率大多低于2%。虽然 SAiL 研究允许预防性使用抗凝剂，但出血风险仍然很低，绝大多数出血事件为一过性鼻出血，所有类型 3 级或以上出血事件的发生率不超过0. 7%，其中肺出血、颅内出血和胃肠道出血的风险仅为0.1%～0.3%，因出血而暂停和停用贝伐单抗的患者比例仅为1.1% 和 4.3%。这表明在排除出血风险高的患者（有明显咯血、影像学证据表明肿瘤接近或侵犯大血管等）后，出血风险不再构成非鳞癌患者贝伐单抗治疗的障碍。

按年龄进行的亚组分析表明，各种贝伐单抗相关不良事件的发生率在老年患者中也较低，与非老年患者相似（表1）。

疗效数据显示，SAiL研究证实，无论联合使用哪种化疗方案贝伐单抗，均可达到7.2～7.8个月的疾病进展（TTP）和14.6～15.3个月OS，患者总体TTP和OS估计值可以分别达到7.8～15.3个月，客观上缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达50.8%和88.7%。这些数据不仅大大超过了以往化疗研究的经验水平（ORR 30% 至 35%，TTP 或 PFS 4 至 6 个月，OS 9 至 11 个月），而且与研究中的 ECOG 4599 和 单克隆抗体联合治疗的前期数据得到进一步完善（图1））。考虑到SAiL研究纳入了更具挑战性的PS=2患者，上述SAiL疗效数据进一步凸显了贝伐单抗强大的治疗潜力。

研究：扩大贝伐单抗的人群

出于安全原因，ECOG 4599 研究排除了 PS=2、 脑转移和有抗凝剂使用史的非鳞状细胞癌患者。在临床中占有一定比例，但此类患者很少被纳入各种临床研究，治疗选择相对有限。

然而，在后续的临床应用中，肺癌界逐渐意识到，上述因素并未显着增加贝伐单抗的治疗风险。一项大规模的 IV 期临床研究试图在接近临床现实的患者群体中测试贝伐单抗的安全性。目前已入组1700余例患者，包括PS=2、脑转移灶、抗凝剂使用史及高龄等特征患者接受多种一线化疗方案联合贝伐单抗治疗。

从 2009 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和 ESMO 年会上公布的研究数据来看，贝伐单抗的一线联合方案在多样化的非鳞状细胞癌患者群体中仍然具有良好的安全性。 3级及以上出血的发生率仅为3.2%，其中肺出血和颅内出血的发生率分别仅为0.7%和0.1%，血栓性3级及以上事件的发生率也仅为1.6%（表2）。在研究中，300名老年（>75岁）患者发生3级动脉栓塞事件的比例3及以上仅2.7%，且仅3.0%因新发高血压需要治疗。这也印证了SAiL研究中中老年患者良好的安全性数据， 101例脑转移瘤患者均无颅内出血。

因此，ECOG 4599 研究中设定的排除条件可能不是贝伐单抗治疗的禁忌症，大多数非鳞状细胞癌患者可以安全地接受贝伐单抗治疗并从中受益。

日本研究：提供亚洲患者使用贝伐单抗治疗的数据

与西方人相比，亚洲人群对化疗和靶向治疗的敏感性、耐受性和药代动力学可能存在差异。

在 2009 年 ESMO 年会上发表的一项随机对照研究比较了紫杉醇 + 卡铂联合或不联合贝伐单抗在 180 名未经治疗的非鳞状细胞癌日本患者中的疗效，纳入标准和研究设计均与 ECOG 4599 研究相似.

结果显示，贝伐单抗联合化疗显着降低了39%的疾病进展风险（P=0.009），中位PFS为6.9个月）。本研究表明，贝伐单抗在亚洲人群中的安全性数据和药代动力学与西方人群相似，证实了贝伐单抗在亚洲人群中的治疗价值。

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