如何解读FDA对PD-1用药剂量的调整？|专家观点

主讲嘉宾丨首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科刘哲主任

嘉宾：清华大学医学部细胞治疗研究所所长张明辉教授

Q1：如何解读FDA对PD-1剂量的调整？

刘主任，能否请您谈谈您对FDA最新剂量调整PD-1（固定剂量从3mg/kg，固定剂量从2mg/kg）的个人看法，以及您是否推荐我们中国患者是否遵循使用PD1时的剂量调整？

刘哲导演

关于PD-1和PDL-1、百时美施贵宝和默克的剂量调整，我认为FDA给出的建议并不是硬性规定。在临床试验中，他们将药物的使用从原来的每公斤体重调整为相对固定的剂量。这种剂量调整的原因可能是考虑到个体差异。例如，亚洲女性和欧美男性，尤其是体重较大的男性，用药剂量差异非常大，副作用与剂量有关。相应地，大剂量具有相应的强毒副作用，这会给数据收集带来一定的困难。参考以往靶向药物的剂量建议，改为目前的固定剂量。临床使用的最终目的是希望此类药物能够达到有效剂量和可控的副作用。

Q2：靶向药物后如何破除耐药性？

靶向药物使非小细胞肺癌患者受益，但耐药性使患者陷入绝望。靶向耐药有什么好的解决办法吗？

刘哲导演

因为耐药是针对靶向药物，如果患者对靶向药物有耐药性，建议再次活检。对靶向药物耐药的患者进行再活检后，可以进一步获取一些耐药信息，进行靶向治疗。例如，选择克服第一代药物耐药性的新一代治疗方法是一个不错的选择。或者我们终止相关的靶向药物治疗，改用其他不同的方法，比如放疗或者化疗，尤其是作用于肿瘤微环境的化疗，比如作用于血管生成甚至免疫的药物。这些作用机制完全不同于他最初使用的靶向药物，这种治疗方法也可能是一个不错的替代治疗选择。

张明辉教授

有听众问如何解决靶向耐药问题。目前化学靶向是EGFR-TKI靶向药物，ALK基因突变靶向药物会产生耐药性，耐药性快3、4个月，一年后90%以上产生耐药性。对小分子药物产生耐药性是不可避免的，但是现在临床发现使用PD-1是耐药的，也就是说大分子抗体药物也有耐药性。如何解决这个问题呢？根据我临床试验的经验，或者从逻辑上推论，药物联合使用可能是降低耐药性或延缓耐药性的更好方法。

刘主任也谈到了药物的联合使用。如果组合使用得好，可能会起到1+1>2的作用。如果组合不好，副作用也可能是1+1>2。但是我觉得这种靶向药或者化学药与免疫（治疗）的结合可能会成为未来的一个主要方向，因为我们现在说的这个结合是一个很大的结合，就是不同治疗方法的结合。不同化学药物的联合使用是不一样的，因为不同化学药物的联合使用是同时使用的。我们刚才所说的综合治疗的组合是循序渐进的，不同的有效方法在一定时间内连续使用。

例如，如果有一个比较好的化疗方案，在手术恢复后，我们可以很快的按照这个化疗方案进行。从这个角度来看，这是手术和化疗的结合。如果靶向药物对这种肺腺癌来说恰到好处，并且具有选择性，那么在使用靶向药物之后，肿瘤的消退是非常迅速的。但是，我们知道靶向药物的耐药特性，不能掉以轻心。如果采用靶向药物的中位耐药时间，比如6个月，此时肿瘤负担会大大减轻，甚至肉眼看不到肿瘤。跟上免疫疗法，尤其是细胞疗法，会有更好的效果。现在我在做临床试验，发现一些EGFR-TKI靶向药物是有效的。根据我的理论推测，靶向药物在使用三个月时与NKT治疗相结合。首批通过该治疗方案的三名患者，易瑞沙、特罗凯等靶向药物尚未出现明显耐药性。到现在已经快3年了，其中两人仍有广泛的骨转移。 IV期患者。当然，现在病例数量非常有限。我认为随着时间的延长，病例数会增加，比如小分子靶向药物，甚至PD-1与免疫细胞的结合，可能会成为未来的主流。当然，还需要进一步的临床试验。验证需要时间和耐心。

Q3：细胞治疗和靶向治疗可以同时使用吗？

PD-1能否与细胞疗法（如NKT疗法）和靶向疗法同时使用？还是有一定的处理顺序？

刘哲导演

要回答这个问题，张教授更有发言权。但作为临床医生，我认为这种治疗应该谨慎使用，除非有很好的理论基础支持同时使用。因为同时使用，我们最担心的就是药物副作用的叠加。两种治疗都有相关的副作用。与EGFR药物等分子靶向药物联合使用时，其副作用会非常大，其中有些是毒副作用。反应对人体安全的威胁还是很大的，甚至有些毒副作用是无法预料的。这种情况只有在临床试验和临床研究证实后才能联合使用。免疫疗法是一种更合适的治疗策略。

Q4：肝癌转移到肺部，但没有肝病怎么办？

原发肿瘤是肝癌。后来出现多处肺转移。但目前肝脏无病变，肺部仍有小病灶。这个病人怎么处理？

刘哲导演

这个问题的答案应该结合影像学研究的一些特点。还有一点就是我们需要了解患者的详细治疗过程。总而言之，如果是肝癌引起的肺转移，那么它的治疗就更多地跟随肝癌的治疗。目前，肝癌的化疗不是很有效。可能有一些分子靶向药物，包括一些针对血管的药物，比如索拉非尼、舒尼替尼，都有一定的疗效。说到这里，我们需要结合一些影像学研究的具体情况来分析这个问题。

Q5：无骨转移的小细胞肺癌患者应该多久复查一次骨扫描？

刘哲导演

如果患者无症状，我们可以每六个月到一年做一次骨扫描，这取决于患者是否有临床症状以及患者的小细胞肺癌好坏。在这种情况下，需要和医生沟通决定他的骨扫描间隔，但无论如何，可能是六个月到一年的时间。

Q6：癌症患者治疗后患上肺炎，胃不能服药怎么办？

患者有胸腔积液，接受了化疗。同时，他咨询了北大医院的聂立功医生。他建议服用9291。目前癌细胞已经得到控制，但现在他显然不能吃东西，尤其是油腻的食物！目前，我总是感到窒息，没有胃口。最近发现自己得了间质性肺炎。建议吃泼尼松，但是我妈肚子受不了了。

刘哲导演

刚才这位朋友提到的问题，患者对易瑞沙耐药，改用9291后病情得到控制，但有胸腔积液，患者症状更明显。在这种情况下，我认为她的症状加重可能与一些并发症有关，比如胸腔积液是否处理得当，比如患者的其他支持治疗是否合适。

然后，后来发现了间质性肺炎。这件事又复杂了。肺部状况的加重，包括激素的使用，会影响消化系统，包括胃肠黏膜的问题，所以可能会出现一些临床问题。症状。这种情况非常复杂。其实在收集了一些临床症状的特点和临床数据之后，我想我们可以给出更好的建议。但总的来说，我认为胸腔积液的控制很重要，间质性肺炎发生后感染的控制也很重要。

Q7：浸润性肺黏液腺癌，无淋巴结转移，术后注意事项有哪些？

主任您好，肺浸润性粘液腺癌，无淋巴结转移，术后有哪些注意事项？应该做什么样的辅助治疗？

刘哲导演

这个问题的答案还是要看具体的手术阶段和他是否做过分子检测——即是否检测到驱动基因的突变或变化等具体情况。一般来说，黏液腺癌也属于非小细胞肺癌，术后需要常规化疗4-6个周期。如果是腺癌，建议以培美曲塞为基础的术后辅助化疗。

术后巩固化疗后，第一年每三个月常规复查一次，包括血肿瘤标志物检查。三年内的患者仍需以三个月为周期复查，频率相对较高的复查可能会更加谨慎。

Q8：小细胞肺癌的NSE指标从三个月前的11.8上升到现在的13.8。我需要治疗吗？

刘哲导演

这并没有太大的临床意义，因为没有倍增或突然大幅度增加。 11.8 和 13.8 本身没有本质区别。我会建议定期复查，或根据同一实验室的 NSE 测试咨询特定的临床医生。

Q9：标准化疗无效后，靶向化疗有效吗？

刘主任您好！今年我做了四个周期的标准化疗，没有效果。如果靶向化疗，会不会影响我原来的特发性肺纤维化？

刘哲导演

如果患者原本有慢性肺气肿或其他一些基础疾病，或特发性间质纤维化，使用易瑞沙、特罗凯等靶向药物可能导致间质性肺损伤的几率和可能性大于没有基础肺病的患者因此，对于此类肺间质纤维化患者，使用EGFR-TKI应非常谨慎：一是密切监测其肺间质的变化，二是临床症状。若临床症状加重，应及时复查胸部CT等影像学检查。

Q10：贝伐单抗会产生耐药性吗？

刘主任，我有突变，目前治疗方案是：特罗西林贝伐单抗，我想知道贝伐单抗会不会耐药？

刘哲导演

患者为突变，目前治疗方案为特罗凯+贝伐单抗。我觉得这个组合还是很有意义的组合，因为日本的研究和我国的一些探索性研究，都表明EGFR通路和VEGF通路（也就是贝伐单抗作用的通路）有着非常密切的联系。对于EGFR基因突变（突变）的患者，如果使用特罗凯联合贝伐单抗，治疗强度要强于单独使用贝伐单抗（特罗凯），无论临床疗效和生存期，都取得了明显的强联合效果。

Q11：如何选择免疫疗法或细胞疗法？

请介绍一下目前免疫疗法和细胞免疫疗法在综合治疗中的作用和现状，以及目前免疫疗法的应用情况？患者应用免疫疗法的最佳时间是什么时候？随着PD-1等药物的推出，各种免疫疗法和细胞免疫疗法也在临床试验中。患者如何选择适合自己的免疫疗法和细胞疗法？

张明辉教授

我已经提到了免疫疗法在肿瘤综合治疗中的地位。免疫疗法的分类也很复杂。对于一些晚期患者，例如PD-1可以有很好的效果。或者将来我们可以有一个预测器，可以在一开始就确定PD-1适合这个肿瘤，那么也许PD-1会成为一线药物，但还没有到这个水平。一般来说，与手术、放疗和化疗相比，免疫治疗仍处于实验治疗阶段。只有通过手术、放疗、化疗等方法解决了初期问题，才能考虑使用免疫疗法。

关于临床治疗方法的选择，我们在医学上有临床治疗指南。在医德方面，我们在治疗患者时优先考虑经过临床验证或有丰富治疗经验的传统方法。这些方法不起作用，我们能够尝试一些新的和创新的治疗方法。例如，免疫疗法显然是传统手术方法的一种新的治疗方法。

当使用免疫疗法时，一般什么时候使用？我想讲一个基本原理，因为免疫疗法，不管是PD-1还是常用的细胞疗法，也就是过继性细胞输注疗法，它的作用都是通过激活免疫系统来对抗肿瘤。从战斗的角度来看，敌我之间的比较是决定胜负的关键因素。因此，一旦肿瘤被确诊，如果传统的手术、放疗、化疗等治疗方法能够迅速降低肿瘤负荷，就有可能及时跟上。

Q12：止痛药可以长期服用吗？

刘主任，我的右肺经常酸胀，但不是疼。现在服用奥施康定，10mg，24小时2次，睡眠好多了，这种止痛药可以长期服用吗？

刘哲导演

如果可以耐受副作用，可以长期服用以吗啡为基础的止痛药，例如奥施康定。具体情况建议结合既往药物治疗情况和具体影像资料进行讨论。

Q13：9291耐药后，会不会出现新一代靶向药物？

刘哲导演

治疗后耐药（基因突变）的第四代新药研究结果表明，该药与爱必妥联合用药可以克服第三代药物的耐药性，但研究仍处于临床阶段试用阶段。

结束语

张明辉教授：

今天就免疫治疗相关的一些问题给大家做一个初步的交流和解答。以后我们会在这个微信课堂中设置一个专题讲解免疫疗法。希望大家注意。也请关注“清华细胞疗法”微信公众号。

今天的课就到这里了，谢谢大家的收听。下一期，我们计划邀请协和医院肝外科主任赵海涛做客我们的肝癌科普微信课堂。请继续关注和聆听。

刘哲导演：

由于时间关系，今天我无法对每个问题给出详细的答案。如果你对肺癌的诊治有任何疑问，也可以通过新浪微博私信我，新浪微博用户名是“北京胸科医院主任医师刘哲”，可以私信我留言，我会尽力一一回答你的问题。