免疫新时代T+A一线治疗不可切除肝癌实践与思考

介绍

肝癌已进入无靶点治疗时代。其中，TA方案（ ）是各大指南推荐的不可切除肝癌的一线治疗方案。“TA”方案的应用也改变了我国肝癌患者单药治疗的模式，对于联合免疫治疗的发展具有开创性意义。

近日，肝细胞癌在线特邀南方医科大学南方医院郭亚兵教授分享《免疫新时代T+A一线治疗不可切除肝癌的实践与思考》专为读者整理。

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一、免疫联合治疗

联合免疫治疗有两种模式，一种是靶向免疫联合治疗：

免疫（aPD-1/aPD-L1)抗血管生成单克隆抗体；

免疫（aPD-1/aPD-L1)抗血管生成激酶抑制剂

一种是双自由组合：

免疫（aPD-1/aPD-L1)免疫（-4).

抗血管生成药物分为小分子TKI药物和大分子单克隆抗体。TKI药物，包括索拉非尼、利伐替尼、瑞戈非尼等。它是一种多靶点药物。单克隆抗体药物是贝伐单抗，它只阻断 VEGF 靶点。

VEGF影响肿瘤免疫周期的多个步骤，是肿瘤免疫逃逸的“重要帮凶”。

更多的靶点能否带来更好的疗效，未来还需要更多的临床研究。

二、无法切除的肝癌一线治疗：TA

该研究证实了 TA 的协同效应，中国人群的中位 OS 为 24 个月。

Bev 的更新分析证实 ORR 比率为 30%，DCR 为 74%，中位 DoR 为 14.6 个月。疗效创造了历史性突破。

情况1

患者，男性，64岁，因“右上腹痛1个月”于2019年3月5日入住南方医院肝癌中心。

腹部超声（2019-02-05)：肝脏多发异质性低回声肿块。

PET-CT (2019-2-22):

1)肝S1，4、5、6、7 易出现低密度结节和肿块阴影，代谢不同程度增加，考虑肝癌（肿块型和多灶型） ; 2)左侧第五后肋和L1右侧附肢溶骨，代谢略有增加，考虑骨转移。

既往病史：2019年2月发现HBV感染，开始ETV抗病毒治疗。

基线图像-CT显示：右肝叶病变（Tmax：88mm）；尾状叶病变 (T-max: 86mm)

法新社：正常（迄今为止的基线）；

胃镜检查（基线）（2019年3月21日）：1.慢性浅表性胃炎；2.十二指肠溃疡（H2期）；

-普格：A5；

生态：0分；

病理活检：中分化肝细胞癌。

诊断：

1.原发性肝细胞癌（分期，BCLC C期，中分化，肝内多发骨转移）；

2、CHB

3.十二指肠溃疡（H2 期）。

本集团于 2019 年 3 月 29 日开始 Bev 一线治疗。

PR发生在治疗后3个月。到2021年12月，患者已服药32个月48个周期，PR持续近30个月。

骨扫描（2020-10-20)：左侧第5后肋骨浓度明显降低，病灶缩小，第一腰椎棘突浓度无明显变化。

不良事件1：2019年3月31日（第一个周期后），胃溃疡出血（ ）。

根据溃疡出血的管理，停用贝伐单抗，仅使用阿特珠单抗。2个周期后复查胃镜下溃疡恢复情况，继续阿特珠单抗和贝伐单抗治疗。

2019年10月9日（第10个周期），不良事件2：出现蛋白尿，蛋白尿从1波动到3。

2020-11-11（第31周期）24小时尿

蛋白>2g/24h，停用贝伐单抗，单用治疗；2021-2-4（第33个周期）24h尿蛋白<2g/24h，恢复贝伐单抗治疗。

案例2

患者，男性，41 岁，基线 HCC BCLC C 期。

治疗前：肝内巨大肿瘤灶的肺转移。

1个周期治疗后：肺部病灶无明显变化，肝病灶明显坏死，高热（AE），多种抗生素无效，泼尼松控制良好。

不良事件：发烧

2017-7-24 第一个周期 + 10mg/kg；

2017-7-28出现发热伴肝痛，最高体温40.0℃；

2021-8-14 持续抗生素治疗后，感染指数下降，但患者仍反复发热，最高体温39℃；

2021-8-15 停用卡泊芬净和万古霉素，加用强的松30 mg qd，发热逐渐消失。

三、其他相关研究

研究中+(K+L)呈阳性信号，Ib期一线治疗ORR可达40%以上。

研究证实，（anti-PD-L1）+（anti-CTLA-4））组合是有效的。

T+A vs P+L vs D+T 尺子短，英寸长

与简单的百分比 ORR 相比，免疫治疗更重要的特征是肿瘤的深度（ ）和持久性（ ）。

抗血管生成+抗PD-(L)1的不同组合表现出一定的差异。在缓解深度和 DoR 方面，T+A 组合具有更好的性能。

四、联合免疫疗法的其他注意事项

肝功能：是影响预后的重要因素，与肝癌患者的生存密切相关。肝病和肝硬化引起的肝功能不全是HCC治疗中的一大难题。肝功能差的患者 OS 显着缩短。肝功能差的患者复发后不能继续接受药物治疗，甚至不能进行2线治疗。在临床实践中，一线TKI治疗无效后，约50%的患者因肝功能不佳而无法继续接受后续治疗。相关临床数据表明，单克隆抗体可能更好地维持肝功能。

免疫治疗与肝损伤：免疫治疗可能引起全系统免疫相关炎症，肝功能也可能受损，免疫治疗时应注意。PD-L1单克隆抗体+VEGF单克隆抗体引起的ALT升高比例较低，对肝功能的影响较小。

AE免疫+抗血管一线治疗概述

患者的生活质量：肝癌患者的益处不仅在于控制肿瘤，还在于维持肝功能、改善生活质量以及良好的副作用管理。

患者的健康是一个重要的治疗目标。患者的生活质量（QOL）、患者的身体和社会功能以及出现乏力、疼痛、食欲下降、腹泻、黄疸等症状的时间都是重要的评价指标。

T+A vs 索拉非尼显着延迟了生活质量恶化和关键症状的时间。

总结

联合免疫治疗（T+A）确立了一线治疗的主导地位——患者生存时间显着延长，生活质量提高；

不同免疫联合方案存在差异——精准优势人群的建立有待研究；

标准化诊疗和个体化诊疗——等待更多真实世界的研究经验积累和MDT交流。