2019年第612期胶质母细胞瘤治疗的挑战1胶质

李文斌，首都医科大学附属北京天坛医院

医学参考期刊 第 612 期，2019 年 9 月 19 日

胶质母细胞瘤治疗的挑战

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胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、恶性程度最高的原发性恶性脑肿瘤，占所有胶质瘤的56.6%。2015年公布的数据显示，全球GBM年发病率约为3-4/10万人，在发展中国家较为常见。GBM主要影响50岁以上的成年人，男性发病率高于女性。临床上，GBM 通常是危险而复杂的。这些肿瘤生长迅速并且具有高度侵袭性，通常涉及对生存至关重要的大脑部分。肿瘤细胞浸润正常脑组织，手术完全切除难度极大，术后易复发。组织学分析揭示了这些肿瘤的高度异质性和复杂性。

近50年来，GBM的治疗策略经历了一系列演变，从1960年代以单纯手术为主，到现在的术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步辅助化疗（方案）作为GBM的新诊断。对患者进行标准治疗。如上所述，GBM具有高度恶性和发病部位的特异性。例如，颅脑肿瘤在临床早期很难发现；血脑屏障阻碍了有效治疗药物的输送；大脑对损伤和毒性极为敏感，自愈能力有限。各种因素使这些肿瘤的治疗面临着巨大的挑战。

尽管治疗策略取得了进展，但在过去 30 年中，新诊断的 GBM 患者的生存率改善并未取得突破。几乎所有的 GBM 患者在一线治疗后都会复发，复发时疾病状态通常会有显着的临床变化，包括神经症状和体征的进行性恶化，大多数复发性 GBM 患者的预期寿命不到 1 年。复发性 GBM 的治疗选择包括重复手术、放疗和辅助全身治疗，包括细胞毒化学疗法、血管生成抑制剂和免疫治疗，但目前还没有针对复发性 GBM 的标准治疗方法。手术对复发性 GBM 患者的作用非常有限，仅适用于局部复发的患者。

总体而言，GBM的治疗仍存在很大挑战，患者预后也较差。数据显示，GBM患者的5年生存率不到10%。因此，GBM 还需要创新的治疗方法来改善生存结果。

贝伐单抗治疗GBM的机制

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组织学上，GBM是一种以坏死和微血管增生为特征的血管生成性肿瘤，新生血管形成是GBM生长和预后不良的关键因素。因此，抑制血管生成作为GBM重要的潜在治疗靶点逐渐引起了研究人员的关注。血管内皮生长因子（VEGF）是内皮细胞增殖的强刺激剂，在血管生成中起关键作用。

研究发现，GBM患者脑脊液中VEGF水平显着高于低级别胶质瘤患者，GBM患者术后瘤床残腔VEGF水平也显着高于低级别胶质瘤患者。在间变性星形细胞瘤或健康对照中。体外研究表明，人类神经胶质瘤的生长可以被病毒介导的靶向内源性 VEGF 的反义方法抑制。

贝伐单抗是重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，结合VEGF-A抑制其与VEGF受体-2（-2））的结合，进而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的通透性和增殖，以及内皮细胞的迁移和存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长和转移的作用。

自2004年在美国首次获批以来，贝伐单抗已在全球100多个国家和地区获批上市，用于治疗结直肠癌、非小细胞癌等10余种肿瘤肺癌和乳腺癌。，其疗效和安全性已通过临床试验证实。

早期的数据已经充分证明，降低 VEGF 表达可以提高 TMZ 的治疗效果。2006年发表的一项小鼠异种移植模型研究数据进一步表明，贝伐单抗联合TMZ可以显着延长实验小鼠的存活时间。2009年，基于两项II期研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了贝伐单抗用于成人GBM复发，此后已有40多个国家或地区批准了贝伐单抗。一个指示。贝伐单抗在复发性GBM中的应用也得到了国内外指南的一致推荐。

复发性 GBM 中贝伐单抗的关键数据

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2005年，首次报道了贝伐单抗治疗复发性GBM的临床试验结果。这项包括 21 例复发性 GBM 患者的 I 期临床研究表明，贝伐单抗联合伊立替康在该人群中具有良好的安全性和可靠的疗效，缓解率为 42%，6 个月无进展，生存率提高（从 30% 提高到 46 %）。2009 年 5 月，基于两项 II 期临床研究（和 NCI 06-C-）的结果，美国 FDA 批准贝伐单抗作为单一药物加速批准用于既往治疗失败的复发性 GBM 患者。（研究）是一项多中心、开放标签、非比较随机对照 II 期临床研究。

该研究包括 167 名既往接受过放射治疗或 TMZ 的复发性 GBM 患者，并被随机分配接受贝伐单抗单独治疗或贝伐单抗加伊立替康直至疾病进展或对于无法耐受的毒副作用，贝伐单抗单药治疗组的患者可以交叉接受联合治疗组。该研究的主要终点是 6 个月的 PFS 和客观缓解率（ORR，由盲法独立评审员评估）；次要终点包括 PFS、总生存期 (OS) 和反应持续时间 (DoR)。值得注意的是，这项研究是非比较性的，研究人员将两个试验组的数据与假设的历史对照组和其他 GBM 抢救治疗的数据进行了比较。

结果显示，贝伐单抗单药治疗与历史对照组相比取得了具有临床意义的获益：贝伐单抗单药治疗组的6个月PFS为42.6%，显着高于历史对照组的15%，P<< @0.0001; 贝伐单抗单药ORR为28.2%，而历史对照组ORR仅为5%，P<<@0.0001。贝伐单抗单药治疗的中位反应持续时间为 5.6 个月。NCI 06-C- 是一项单臂、单中心 II 期研究。48 名先前接受过严重治疗的患者接受了贝伐单抗单药治疗，并在疾病进展后加入了伊立替康。结果显示，贝伐单抗单药治疗6个月PFS率为29%，6个月OS率为57%，中位OS​​为31周。

近5年发表的多项贝伐单抗治疗复发性GBM的随机对照研究主要评价贝伐单抗联合细胞毒药物治疗复发性GBM患者的疗效。2014 年发表的一项研究旨在评估贝伐单抗单药治疗、洛莫司汀（LOM）单药治疗和贝伐单抗联合 LOM 治疗复发性 GBM 患者的疗效和安全性。这项 II 期随机对照研究包括 153 名在放疗或 TMZ 后首次复发的 GBM 患者。结果显示贝伐单抗联合 LOM 治疗与两个单药治疗组的 PFS（9 个月 PFS：BEV+LOM 63% vs BEV 38% vs LOM 43%）和 OS（12 个月 OS BEV+LOM 48% vs BEV 26% vs LOM 30%），没有意外的安全事件。

基于这些数据，研究人员认为有必要进行进一步的研究来证实本研究的结果，而不是追求单一疗法。这导致了一项 III 期随机对照研究的启动，其中包括 437 名复发性 GBM 患者，并以 2:1 的比例将他们随机分配到 LOM 联合贝伐单抗组或 LOM 单药组。研究的主要终点是 OS。. 结果显示，与LOM单药治疗相比，贝伐单抗联合方案组的PFS延长2.7个月（LOM单药治疗1.5个月vs BEV+LOM4.2个月，P <<@0.001），ORR 也显着提高（LOM 14% vs BEV+LOM 41.5%，P<<@0.0001）。不幸的是, 贝伐单抗的联合方案未获得明确的 OS 获益。因此，未来的挑战是确定哪些患者可以从这种治疗中受益。

贝伐单抗治疗新诊断GBM的关键研究

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如前所述，一旦一线治疗后疾病进展，绝大多数GBM患者预后不良，相当比例（40%）的患者因无法生存接受二线治疗而未接受后续治疗或不符合二线治疗条件。. 因此，提高一线治疗的获益对于改善GBM患者的预后至关重要。几项相对早期的 II 期研究提供了支持含贝伐单抗方案一线治疗 GBM 的疗效的证据，随后的两项 III 期研究（和）进一步评估了贝伐单抗在 GBM 一线治疗中的应用。新诊断GBM患者一线治疗的临床益处。研究和研究都是前瞻性的，双盲的，

就 PFS 结果而言，两项研究均显示在新诊断的 GBM 患者中，含贝伐单抗方案的 PFS 获益具有统计学意义或接近统计学意义：PFS 为 1<@0.6 个月，安慰剂为 6.2月，HR <@0.64，P<<@0.001；贝伐单抗在研究中 安慰剂组 PFS 为 1<@0.7 个月，安慰剂组为 7.3 个月（HR <@0.79，P=<@0.007，预设显着性阈值<@0.004）。两项研究均未显示贝伐单抗对新诊断GBM患者的显着OS获益。尽管从生存数据来看，一线治疗使用贝伐单抗并未显着延长患者的生存期新诊断的GBM，

正如在研究的无病期评估的那样，在标准方案中添加贝伐单抗可延长新诊断的 GBM 患者稳定或改善的时间。综合健康状况量表分析发现，贝伐单抗治疗可显着提高无进展生存时间（P<<@0.001），延缓疾病进展时间（ P=0.@). >0041）. 研究还发现，在标准方案中加入贝伐单抗可改善新诊断患者日常生活活动的功能独立性，中位体能状态持续时间（KPS ) PFS 期间评分≥70 贝伐单抗组为 9 个月，安慰剂组仅为 6 个月。

此外，在一线治疗中加入贝伐单抗可减少对糖皮质激素的需求。数据显示，在研究的无病期，贝伐单抗组基线时接受糖皮质激素治疗的患者中有 66% 停止了类固醇治疗，而安慰剂组为 47%；基线时未接受糖皮质激素治疗贝伐单抗组开始激素治疗的时间为12.3个月，明显长于安慰剂组3.7个月，P=0.@ >0018。RTOG 0825研究发现，与安慰剂组相比，贝伐单抗治疗在无进展治疗期间对患者的生活没有显着影响。线性模型显示，与安慰剂组相比，贝伐单抗组的神经认知能力下降时间没有显着差异。在针对复发性 GBM 的研究和研究中也观察到了类似的结果。

因此，总体而言，贝伐单抗在初诊GBM患者的一线治疗中可取得临床获益。贝伐单抗显着延长了从诊断到首次疾病进展的时间，GBM 疾病进展的延迟发生与患者临床获益的关键指标密切相关，例如 KPS 的稳定或改善。即在肿瘤复发前延长疾病控制时间，对于尽可能长时间保护GBM患者的生活质量，减轻家庭和社会护理负担至关重要。

贝伐单抗在免疫肿瘤领域的应用

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随着研究领域对肿瘤微环境和免疫抗肿瘤机制的深入探讨，大量证据表明贝伐单抗的抗肿瘤机制不仅可以抑制肿瘤血管生成，还可以通过抑制VEGF通路实现免疫调节。 . 贝伐单抗的免疫调节机制主要包括三个方面：（1）通过阻断VEGF介导的对树突状细胞成熟的抑制作用，使结合肿瘤抗原的T细胞得到更有效的活化和活化；(2)通过使肿瘤血管更有效。正常化，将T细胞募集到肿瘤微环境中，避免肿瘤免疫耐受；③降低髓源性抑制细胞()和调节性T细胞(Treg)的活性，重塑肿瘤微环境。该机制研究为贝伐单抗在肿瘤免疫治疗领域的发展奠定了基础，并开展了一系列临床研究。143 是一项开放标签、随机、对照 III 期临床研究，比较贝伐单抗和程序性死亡-1（PD-1） 抑制剂 ）在复发性 GBM 患者中的疗效。中的治疗结果。

数据显示，与纳武利尤单抗治疗相比，贝伐单抗治疗组的mPFS延长2个月，明显改善（3.5个月vs1.5个月，P<<@0.000 1）；贝伐单抗组 OS 延长 <@0.2 个月，组间无显着差异（1<@0.0 个月 vs 0.0@>8 个月，P=<@ 0.70.2@>.在一项 I 期研究中，23 例复发性 GBM 或间变性星形细胞瘤成年患者接受贝伐单抗+紫杉醇波利珠单抗联合放疗，治疗至疾病进展或出现不可接受的毒副作用，结果显示 53%受试者达到持续客观缓解，6个月OS率为94%，12个月OS率为64%，未观察到与治疗相关的神经系统不良事件。

基于该研究结果，美国一项多中心、随机、对照的II期研究进一步比较了贝伐单抗联合派姆单抗和派姆单抗单药治疗复发性GBM患者的临床疗效。结果显示贝伐单抗联合派姆单抗可显着延长患者的PFS（中位4.09个月vs1.43个月），主要终点6个月PFS率26.0 % 和 6.7%。现有的临床研究证据为免疫联合抗血管生成治疗的协同效应提供了支持，这也为后续研究提供了灵感和信心。

贝伐单抗研究总结与展望

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血管生成是GBM血管生成肿瘤生长和预后不良的关键因素。从机制上讲，贝伐单抗可阻止 GBM 的进展和恶化。临床研究数据也充分证实，该药对GBM患者疗效可靠，安全性好。目前，贝伐单抗已在全球80多个国家/地区获批用于治疗复发性GBM患者，该方案也得到国内外权威指南的一致推荐。目前临床常用贝伐单抗10mg/kg、2周1次的单药方案。未来需要进一步研究，探索贝伐单抗联合细胞毒药物或其他药物的最佳方案。GBM一旦疾病进展，患者的预后往往很差，相当比例的患者在一线治疗失败后失去二线治疗的机会。因此，提高一线治疗的效益意义重大。

尽管现有的临床数据显示贝伐单抗在新诊断的 GBM 患者中并未获得显着的生存获益，但贝伐单抗治疗改善了 PFS 期间的生活质量并减少了对糖皮质激素治疗的需求，这些结果为贝伐单抗在首个治疗中的应用提供了支持。 GBM的线治疗。新兴的肿瘤免疫治疗可能成为未来GBM临床治疗的重要策略。现有证据表明，贝伐单抗联合免疫检查点抑制剂治疗复发性GBM可实现疗效提高、安全性可控，未来可期。

关于作者

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李文斌，主任医师，教授，博士生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤综合病房主任，国家健康与医疗大数据（第一医学）研究院院长助理，首都医科大学肿瘤学教研室副主任，副主任医师中国医药促进会药物临床研究专业委员会主任委员、中国医师协会胶质瘤专业委员会常务委员、中国抗癌协会期刊出版部主任、副理事长兼秘书长胶质瘤专业委员会委员，《&》杂志编委，《中国健康标准管理》杂志主编，《医学参考杂志 》主编，北京中西医结合领军人物，南佛罗里达大学名誉研究员。山昌颅内恶性肿瘤的化疗及药物临床试验。主持国家“十三五”重点创新药物两项I期临床试验。返回搜狐，查看更多