贝伐珠联合化疗一二线治疗不可手术转移性结直肠癌

··1037中国临床药理学与治疗学◇药物治疗学◇中国药理学会主办/,CN R ISS - -: // cct。压缩；(): p 贝伐单抗联合化疗一线和二线治疗不能手术的转移性结直肠癌临床观察 ,,,,,, 朱立明 周晨曦 赵雅珍 刘路英 许琪英杰尔中海军 123,,,, 浙江省肿瘤医院胃肠肿瘤科, 药学部, 腹部放疗科, 胃肠肿瘤科, 杭州 浙江:: () 摘要 目的 评价贝伐单抗与文章编号 联合治疗转移性转移瘤的真实情况疾病 结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤。：收集2010年至2013年4月10日至2013年4月的毒性方法，约四分之一的患者在初诊时有远处转移，同时接受贝伐单抗联合化疗的mCRC患者超过1人[]。大约一半会发展为转移性疾病。短期疗效评价采用实体瘤疗效评价标准，过去以新化疗药物和分子靶向药物的临床应用为标志；版本估计生存时间的方法毒性评价1.1 -、药物治疗进展和选择的患者。切除肝转移瘤。约四分之一的患者在初诊时发生远处转移，同时接受贝伐单抗联合化疗的 mCRC 患者超过 1 人。大约一半会发展为转移性疾病。短期疗效评价采用实体瘤疗效评价标准，过去以新化疗药物和分子靶向药物的临床应用为标志；版本估计生存时间的方法毒性评价1.1 -、药物治疗进展和选择的患者。切除肝转移瘤。约四分之一的患者在初诊时发生远处转移，同时接受贝伐单抗联合化疗的 mCRC 患者超过 1 人。大约一半会发展为转移性疾病。短期疗效评价采用实体瘤疗效评价标准，过去以新化疗药物和分子靶向药物的临床应用为标志；版本估计生存时间的方法毒性评价1.1 -、药物治疗进展和选择的患者。切除肝转移瘤。版本估计生存时间的方法毒性评价1.1 -、药物治疗进展和选择的患者。切除肝转移瘤。版本估计生存时间的方法毒性评价1.1 -、药物治疗进展和选择的患者。切除肝转移瘤。

使用美国国家癌症研究所标准版的不良事件，将 3.0 除以 3.0 是提高转移性​​结直肠癌患者生存率的重要因素。原因,;, 31 7455.544 不可切除的直肠癌病例，中位年龄为 31 岁。mCRC的药物治疗是癌症最重要的治疗方法；3037 63 (,) 是人源，一线和二线治疗对可测病灶的客观疗效是可测的。抗血管内皮生长因子患者的中位无进展生存时间（血管内皮（ ）和 ORR 分别为一线和二线治疗患者的 62.8% 和 28.6%），中位无进展生存期 VEGF单克隆抗体在临床试验中的时间（ ）为PFS。与化疗联合成为 mCRC 的一线和二线治疗方案，中位 OS 分别为 8.7 个月、4.4 个月和 25.3 个月。标准化疗方案贝伐单抗于2010年10月在中国获批用于治疗mCRC。以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗方案在中国获批用于治疗mCRC。的中位数和中位数分别为每月8.15.8，前瞻性收集相关病例观察一线和二线贝伐单抗后，（1个月和1个月，两组无统计学差异）。917.1P治疗mCRC的疗效和毒性。分别。标准化疗方案贝伐单抗于2010年10月在中国获批用于治疗mCRC。以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗方案在中国获批用于治疗mCRC。的中位数和中位数分别为每月8.15.8，前瞻性收集相关病例观察一线和二线贝伐单抗后，（1个月和1个月，两组无统计学差异）。917.1P治疗mCRC的疗效和毒性。分别。标准化疗方案贝伐单抗于2010年10月在中国获批用于治疗mCRC。以奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗方案在中国获批用于治疗mCRC。的中位数和中位数分别为每月8.15.8，前瞻性收集相关病例观察一线和二线贝伐单抗后，（1个月和1个月，两组无统计学差异）。917.1P治疗mCRC的疗效和毒性。前瞻性收集相关病例观察一线和二线贝伐单抗后，（1个月和1个月，两组比较无统计学差异）。917.1P治疗mCRC的疗效和毒性。前瞻性收集相关病例观察一线和二线贝伐单抗后，（1个月和1个月，两组比较无统计学差异）。917.1P治疗mCRC的疗效和毒性。

值分别是和）。全组各级高血压 0.592 0.5061 受试者发生率及方法 9.5% 蛋白尿 8.1% 静脉血栓形成 1.1 患者选择标准 本研究病例资料来自 , , , 2.7% 胃肠穿孔 2.7% 伤口愈合综合征 4.1 %浙江省肿瘤医院贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌。: 出血 17.6% 结论 贝伐单抗联合化疗的观察性研究: : 患者纳入标准包括组织学诊断、mCRC 有效的贝伐单抗相关毒性总体发生率、、、结直肠腺 年龄≥ 18 岁且无根治性手术机会因为癌症较低。,, 预期生存月评分为 3 ECOG PS0 2>-～;; ; ; 关键词 结直肠癌 贝伐单抗 化疗 疗效 毒性, 足够的骨髓和肝肾功能储备至少接受贝伐单抗：，CLC编号R735.3 以奥沙利铂为基础的联合化疗的治疗文献代码： ，以-或伊立替康为基础的联合方案（， Iri-），。一线或二线CT治疗应在治疗前签署知情同意书。收修订- - - -:,浙江省公益科技研究社会发展项目()排除标准包括治疗前存在血栓性疾病外科姑息治疗,,,,:朱朱李明南本科副主任医师研究方向临床消化系统肿瘤和性手术治疗的开始是不够的，还有中枢神经系统转移的4个依据。

，有无法控制的高血压、感染或其他炎症性疾病：_ Tel ​​ zszl zlm 163. com－－jyy@・・；() ,), 疾病凝血功能障碍或接受抗凝或检查的临床证据 治疗前一周内完成病史调查和血 CT1,,,,；溶栓治疗 需要止血治疗的较大出血创面未愈合，或每次进行尿便常规检查和心电图检查，治疗期间伴有严重的消化性溃疡和肠梗阻。12～～。; 女性疗效评估和疾病评估在贝伐单抗治疗方法的治疗期间，所有接受贝伐单抗治疗的患者在停止治疗后一周内定期接受贝伐单抗治疗。联合化疗的治疗 联合化疗方案由临床医师根据近期疗效的毒性进行评价，采用实体瘤疗效评价标准；（，与患者讨论病情后，确定贝伐单抗用于治疗第一次评估危象[]，，）3；化疗前几天，根据化疗方案的贝伐单抗剂量，定义为接受治疗并开始 1.1 PFS/每两周或/每周重复一次的患者，直到疾病进展或由于任何原因导致疾病进展死亡 5mk7.5mk 稀释静脉输注氯化钠注射液，定义为从患者开始治疗到任何原始 0.9% OS 的时间，，；如果耐受性良好，则前 90 分钟 使用美国国家癌症研究所对因随后 60 分钟输注而导致的死亡的时间毒性分级进行。

，（注意如果治疗过程中出现贝伐单抗相关毒性，如不良事件标准 --，/，高血压蛋白尿224h和伤口愈合综合征需要不良事件标准≥ggy，，）。如果存在高血压肾病综合征等级 3.0--,, (, 出血等级静脉血栓形成高于综合征等级和任何等级的统计处理应用程序版本 341.4 SPSS 17.0 IBM 动脉栓塞事件, ,, , ) 则暂停贝伐单抗治疗. 对于胃肠道穿孔， NY USA 软件包被永久停用进行统计分析。, 和抗贝伐单抗联合化疗方案包括 使用 方法估计生存时间并描绘生存曲线 p-,。, .

, 出现毒性或患者根据病情不愿继续治疗的情况，允许接受姑息性放疗，以减轻症状。对于单克隆抗体联合化疗的治疗，患者符合纳入和排除标准。1.3 疗效和安全性评价 本研究评价的指标包括74，，；在这项研究中，男性、女性、年龄、403,431 名患者包括可测量的病变。反应率（~-,;, 中位年龄结肠癌病例直肠癌, ）, 7455. 无进展生存时间 p;; 贝伐单抗治疗的每例一线和二线治疗例( , ), (371 l PFS 总生存时间 opg - ,;, 亚中位数治疗例, ),. ~286 例 和贝伐单抗相关毒性方案；方案治疗 ，所有患者均在治疗前4周行胸腹式。. 患者基线特征见表(,431。骨盆基线影像包括增强CT MRI或PET-患者基线临床特征表 1.第一行特征n=37 第二行line n=37 所有患者 n=74//// 性别 男性和女性 21 34 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 年龄中位年龄范围 5631 ​​7455.531 74～～～////65 6526 19< ≥ ( )/ // // // / ECOG PS 评分 0 -//// 结直肠原发部位 25 30//// 盆腔放疗史4 333 347 67/ / // / // / // / /未分化肿瘤低，

注 是一种基于奥沙利铂的化疗方案，包括 和 是一种基于伊立替康的化疗方案，即 - 中国临床药理学和治疗学；()·· (, ), 短期疗效 全组患者有可测量的疾病进展率, 其中1例为2.263, 改善PD, 9.5% pg, (, (), 短期内完全缓解率长期疗效评估，全线、二线 ORR、CR+PR，分别为 62.8%。28 .6%p -, ), (,,. 3.2% 部分缓解率 和 ORR 在 和 方案之间相似(见表 2 pp p--), (, ), PR 44.4% 稳定率 稳定 SD 42.9% 表短期疗效 2组可评价病例总数 ( ) ( ) ( ) ( ) CR % PR % SD % PD % 一线治疗 ( ) ( ) ( ) ( ) 5.720 57. .42 5.

注意最近的有效率百分比基于可评估的人口。到随访的年、月和日期，用相关毒性评估了各级高血压的中位发病率。2013. 10. 中位 PFS 9.5% 蛋白尿 8.1% 静脉血栓 2.7% 82.7%4.1%～(); ,. 95% CI 12.1 23.517.6% 5 ~ , , , 每月治疗中位数和中位数包括胃穿孔和肠穿孔伤口愈合级别 .74.414１、;,. 合并综合征和因毒性引起的病例级便血患者的中位数和月月中位数暂时为 25.314.6 215-,, 中位数分别高于停止贝伐单抗治疗数月的患者。伤口愈合综合征病例 .15.812-,,,,

, . 动脉栓塞每例均未观察到一线和二线患者及臂静脉血栓形成的价值 P0.592 0.506１、 。、充血性心力衰竭和可逆性后部白质脑病综合征不同化疗方案的PFS和OS曲线如图12所示。全组患者各级毒性情况见表。3 图 1 一线和二线治疗患者的总和曲线 1 PFS OS 图和治疗患者的总和曲线 2 OS 2.3 贝伐单抗相关毒性 ( ) ( ) 一线治疗病例 二线治疗病例 3737个等级, ( ) 级, ( ) 级, ( ) 级, ( ) 12n%34nn%34n%～～～～ 高血压 ( ) () ( ) () 38.10 04 10.800 蛋白尿 ( ) ( ) ( ) () 38.112. 72 5.400 出血 ( ) () ( ) () 7 18.90 06 16。200 静脉血栓形成 ( ) ( ) ( ) () 12.70 012.700 伤口愈合综合征 () ( ) ( ) () 0 02 5.412.700 胃肠穿孔 ( ) ( ) () ( )12.712.70 000 动脉栓塞()()( )()0 000 00 000 充血性心力衰竭()()()()0 00 00 000 可逆性后部白质脑病综合征()( ) () () 0 0000 000 ··; () 199p, 中位得分 362.8% ORR 28.6% OS 讨论二线治疗，年教授提出肿瘤生长依赖是一个新的区别。对血管生成理论的进一步研究发现，大多数肿瘤的高表达可能与选择偏倚有关，但目前全组一二线治疗是最有力和特异性的。血管内皮的中位刺激小于 8.74.4 [ ] 4, , 4, 4, ,/, 和 VEGF 之后是 VEGF 和 VEGF 进行了几个阶段的临床试验。原因可能与贝伐单抗有关。三;,

贝伐单抗组的中位数和数值较高的热点是重组人源化 --,,, 单克隆抗体，对 VEGF 具有高亲和力并抑制新生儿 CT 组，但两者之间没有差异。差异无统计学意义，这与其他观察性研究的结果相似。血管的形成促进肿瘤血管变性，恢复正常血管[]56-,,. 在这项研究中，观察到贝伐单抗治疗相关的充血，改善肿瘤微环境以抑制肿瘤生长。贝伐单抗问世后，在各种肿瘤中进行了广泛的压力蛋白尿静脉血栓形成。形成胃肠道穿孔伤口愈合复合物。, 并发症和出血毒性的研究和应用，但总体发生率并不高于临床研究。/ 该试验是贝伐单抗上市临床研究的结果。所有不良反应，中度毒性病例，，，（），和研究结果表明，与单纯方案相比，贝伐单抗在中度蛋白尿病例中的使用被暂停。贝伐单抗IFL5.4%31/，单克隆抗体及方案联合一线治疗转移性结直肠癌单克隆抗体周期后，24h蛋白尿恢复至以下，/；可以提高主要研究终点和次要研究终点，继续使用因引起的无级蛋白尿复发病例[7]。; 并且差异具有统计学意义，其次是多级肠穿孔毒性和另一名 ORR2 患者的死亡；治疗及其他级别毒性 、抗联合或方案治疗，除病例级胃肠道穿孔毒性外，不影响贝伐单抗在暂停或 [ ]８、对症治疗后继续使用。

贝伐单抗联合卡培他滨单药或卡培他滨联合丝裂霉素治疗mCRC的试验。本研究提示贝伐单抗联合标准化疗方案一[]９、,,,贝伐单抗联合卡培他滨单药二线治疗mCRC的MAX试验与有效的贝伐单抗治疗有关[]10.在老年患者中, 总体毒性发生率较低, 但本研究 AVEX 研究 mCRC 有部分患者因贝伐单抗相关毒性而死亡, 而中国 mCRC 人群中单克隆抗体联合改良 IFL 方案是也由于其毒性[11]，在未来临床应用中表现的特殊性，我们应该严格 研究这些临床试验都取得了第一，以研究阳性结果为终点。筛查患者进行治疗，并密切观察和处理贝伐单抗。抗治疗相关毒性。在二线治疗中，两项临床试验也完成了研究，证明贝伐单抗联合方案在二线治疗中较单纯化疗全面提高， PFS[]12[]， ,, 1 Stan lR RM et-gyOS 研究证实了贝伐单抗等人的一线使用。影响自然病史的因素——二线进展后改变化疗方案并继续使用贝伐单抗[],,,外肝肝转移J. 1994 343 [] 13 仍可显着改善主要研究终点 OS。前述（ ）：8910-，研究证实贝伐单抗与不同化疗方案的联合使用不是[],,, 2 Ko etzS Chan GJ et al。改进的 pg