我国在研创新药注射用赛伐珠单抗完成首例受试者入组

6月16日，注射用创新药萨伐珠单抗（注射用）中国III期临床试验完成，首例受试者入组。

该研究是一项随机、双盲、国家多中心III期研究，由中国医学科学院肿瘤医院吴玲英教授牵头，旨在评估联合注射化疗（紫杉醇、阿霉素脂质体或拓扑替康）对比安慰剂 含铂化疗方案失败的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者联合化疗的有效性和安全性、生活质量评分、药代动力学和免疫原性。

是一种注射用人源化抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）单克隆抗体，与贝伐单抗的靶点一致。它可以选择性地与VEGF结合，阻断VEGF与受体KDR和Flt-1的结合从而抑制其生物学活性，进而特异性地阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移[1]。目前，III期临床试验的首例患者已在中国给药。

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。由于其起病隐匿，约70%的患者在临床诊断时已处于晚期。晚期卵巢癌患者的首选治疗方式是减瘤手术联合铂类化疗。即使经过手术联合化疗的初步治疗，仍有70%的患者在3年内复发，5年生存率不足50%[2]。

根据末次化疗至复发的时间间隔，复发患者分为铂敏感复发和铂耐药复发两类。铂耐药性卵巢癌的预后较差，在含铂治疗过程中进展的受试者预后最差（铂难治性）。寻找一种能够有效改善铂类耐药卵巢癌患者预后的治疗方法已成为亟待解决的问题。抑制血管生成可以明显抑制肿瘤细胞的产生、扩散和转移。因此，卵巢癌的抗血管生成治疗是近年来的热门话题。

抗血管生成药物的作用机制

肿瘤组织需要依靠新生血管提供的氧气和营养来满足肿瘤细胞不断扩张的需要。抗血管生成药物是一种在临床上应用已久的靶向药物。它们通过抑制VEGF（人源化抗血管内皮细胞生长因子）和（人源化抗血管内皮细胞生长因子受体）的组合来抑制肿瘤。血管的异常形成阻断了肿瘤赖以生存的血液养分，从而达到抑制肿瘤生长的效果；使肿瘤巢内紊乱的血管正常化，重塑肿瘤的正常微环境，进而恢复免疫状态。

抗血管生成药物的作用机制（来源：）

卵巢癌抗血管生成药物清单

贝伐单抗

贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可通过抑制VEGF活性和抗血管生成来抑制肿瘤生长。

作为FDA批准上市的首个抗肿瘤血管生成药物，其治疗晚期和复发性卵巢癌的有效性已被多项临床试验结果证实。2014 年，FDA 批准贝伐单抗联合化疗治疗复发性铂类耐药卵巢癌患者。这也是FDA批准的第一个用于治疗卵巢癌的靶向药物，可显着延长卵巢癌的初始治疗时间。患者的无进展生存期。此外，贝伐珠单抗自2004年推出以来，已临床应用十余年，涵盖多种适应症，已使全球超过30万患者受益。

阿帕替尼

阿帕替尼是一种 -2 酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，阿帕替尼作为​​单药治疗复发性卵巢癌和与依托泊苷联合治疗铂类耐药卵巢癌患者的益处。阿帕替尼单药治疗复发性上皮性卵巢癌的 II 期研究 [3] 本研究是一项多中心、开放、单臂研究。共有 29 名标准化疗失败的复发性上皮性卵巢癌患者参加了该研究。患者接受阿帕替尼/天，口服治疗，中位治疗时间为36.8周（范围13-64.8周），中位随访时间为12个月。研究显示，28名患者最终完成了至少一项疗效评估，ORR为41.4%（95% CI，23.3%-59.4%）。DCR 为 68.9%（95% CI，52.1%-85.8%）。中位 PFS 为 5.1 个月（95% CI，3.8-6.5 个月）。中位 OS 为 14.5 个月（95% CI，12.4-16.4 个月）。最常见的治疗相关 AE 是手足综合征和高血压。研究证明，阿帕替尼/天治疗铂类耐药的复发性卵巢癌患者具有临床获益和可控的安全性。阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类耐药/难治性卵巢癌的II期研究[4] 本研究的治疗方案在依托泊苷化疗的基础上增加了阿帕替尼。该研究共纳入了 35 例铂耐药性卵巢癌。对于药物/难治性卵巢癌患者，所有患者每天口服阿帕替尼，每天口服依托泊苷 50 mg。截至2017年12月31日数据截止，20名患者已停止治疗，15名患者仍在接受治疗。19 例（54%；95% CI，36.6-71.2) 患者达到客观缓解，13 例（37%）进展或死亡，其中 1 例（8 %) 在疾病进展前停止治疗。18 名患者没有疾病进展，中位无进展生存时间为8. 1 个月。最常见的 3/4 级不良事件是中性粒细胞减少、疲劳和贫血。研究证明阿帕替尼联合依托泊苷对铂类耐药/难治性卵巢癌有良好的疗效，且毒性可耐受，结果发表在国际顶级肿瘤医学杂志《》，

帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制 1、2、3、血小板衍生生长因子受体 ()-α、β 和干细胞因子。在一项评估帕唑帕尼维持疗法治疗卵巢癌疗效的研究中[5]，共入组 940 名患者，患者按 1:1 随机分配接受帕唑帕尼或安慰剂，每天接受 24 个月。结果显示，与安慰剂组相比，帕唑帕尼维持组的PFS显着延长（中位PFS分别为：17.9个月vs.12.3个月，[HR]，0.77; 95% CI, 0.64-0.91）. 帕唑帕尼组 3/4 级不良反应发生率较高，包括高血压、中性粒细胞减少、肝-相关毒性等。帕唑帕尼组因不良反应停药的患者比例（33.3%）高于安慰剂组（5.6%）。以上结果表明，对于一线化疗未发生进展的晚期卵巢癌患者，帕唑帕尼维持治疗可提高患者的中位无进展生存期5.6个月（HR，0.7 7）. 由于总生存数据未显示获益，FDA 没有批准帕唑帕尼用于治疗卵巢癌，但对于卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一个潜在的选择。

帕唑帕尼与安慰剂 PFS 比较（图 A）和 OS 比较（图 B）（来源：参考5）

尼达尼布

尼他尼是一种口服靶向抗血管生成药物。与其他抗血管生成靶向药物不同，尼达尼布是一种三联血管激酶抑制剂，可同时阻断成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号转导通路。一项临床研究表明，在 43 名对铂类敏感的复发性卵巢癌患者中，服用尼达尼布的维持治疗组中有 16% 的患者获得了 36 周的 PFS，而安慰剂组只有 5%。另一项研究表明，对于晚期卵巢癌患者，尼达尼布联合紫杉醇/卡铂作为维持治疗。结果显示，尼达尼布组的中位 PFS 高于安慰剂组（17.2 个月 vs.16.6 个月）。

特拉巴纳尼

是一种血管生成素抗体肽，在三项研究中已经探索了 的作用。-1 [6] 该试验旨在对复发性上皮性卵巢癌患者使用加紫杉醇或紫杉醇单药治疗进行比较。

该试验包括 919 名无铂间隔时间小于 12 个月的患者。其中，超过一半是耐铂金的。结果显示，曲巴苯胺组的中位 PFS 较安慰剂组有所提高（7.2 个月 vs. 5.4 个月，95% CI 4.3-5.@ >5），两者的PFS差异为1.8个月，差异有统计学意义。但在-2[7]试验和-3[8]III期试验中，加上标准的紫杉醇和卡铂并没有显示出显着的生存获益。

综上所述，曲巴尼的III期临床试验结果并不理想，但对铂类耐药复发性卵巢癌有一定疗效。其主要不良反应包括局部水肿、胸腔积液和周围神经病变。

卵巢癌是常见的妇科肿瘤之一。其发生、发展、肿瘤细胞浸润转移与新生血管密切相关。新血管的形成是卵巢癌发展和耐药性发展的重要因素。它还影响肿瘤的治疗和预后。因此，抗血管生成药物对肿瘤新生血管的抑制为复发性铂耐药性卵巢癌的治疗带来了曙光。

然而，仍然缺乏可靠的分子靶标来转移和筛选可以从使用抗血管生成药物中受益的患者群体。此外，如何提高有效率、减缓副作用、延长耐药持续时间等有待进一步优化。抗血管生成治疗在卵巢癌领域还有很长的路要走。现在III期临床研究正式启航，我们期待尽快为卵巢癌的临床治疗带来新的选择。

本文来源：姚都 参考文献：1.，等。在：III 中的 A，2017 年，卷。8, (No. 7), pp: -. 2. Chen, et al. in, 2015. CA J CLIN 2016;66:115–132. 3. Miao M, et al.. 2018;148( 2):286-290. 4. Lan CY, et al.. 2018;19(9):1239-1246. 5. J Clin .2014 Oct 20;32(30) :3374-82. doi: 10.1200/JCO. 2014. 55. 7348. 6. JM. Anti- with for (-1): a,, -,-3.

7. M. , V. , S. 等。-ov-6/-2:, -, 3 of plus 或 in with-or。8. I.、G.、O'DM 等。或者加上和作为 -line for (-3/-ov2/GOG-3001): a, -, 3.