三药化疗联合靶向给患者带来获益单抗治疗现状

针对我国转移性结直肠癌患者治疗的研究和现状，《医学肿瘤频道》特邀邓艳红教授进行精彩分享。

三药化疗联合靶向为患者带来益处

近年来，三药联合治疗方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）在结直肠癌领域的研究越来越多。.

“我们团队很早就关注三药方案在结直肠癌中的应用，在2014-2015年设计并注册了多个三药方案在晚期一线、肝转移转化治疗中的应用。 ，以及直肠癌的新辅助治疗。前瞻性研究在三药方案的应用方面也积累了更多经验。”

2014年，教授作为通讯作者在《新英格兰医学杂志》上发表了一项大型III期研究——研究，比较了贝伐单抗联合贝伐单抗与两种药物联合贝伐单抗一线使用的疗效。结果表明，一线使用高强度治疗方案联合贝伐单抗不仅提高了有效率，而且显着改善了患者的生存预后。

“尽管研究结果表明，三药联合贝伐单抗与二药联合贝伐单抗相比，一线治疗在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面带来了益处，但由于担心三药方案的毒副作用、进展后治疗方案的选择尚不明确、缺乏与贝伐单抗联合用药比较的数据，导致三药方案在临床上的应用较少。” 邓彦宏教授解释道。

由于缺乏与联合方案的比较以及后续治疗方案的选择，教授团队进一步设计了研究，并提出了在一线进展后重新引入三药联合方案的大胆策略。结果再次证实了高强度三联药物化疗结合针对患者的益处。邓艳红教授表示，本研究的对照组是贝伐单抗联合一线临床应用较多，进展后贝伐单抗序贯联合，更符合临床习惯，更有说服力。

在数据截止时，中位随访时间为 35.9 个月。中位 PFS 为 19.2 个月（实验组 95%CI 17.3-21.4），对照组 16.4组月 (95%CI 15.1-17.5）(HR=0.74,95%CI0.63-0. 88 ;p=0.0005）. 对于先接受贝伐单抗联合治疗，然后在疾病进展后重新引入相同方案的转移性结直肠癌患者，研究人员表示，这似乎是一种更优化的治疗策略。

邓艳红教授表示，研究结果与之前的结果相似。与传统的两药序贯化疗相比，三药一线化疗提高了PFS和长期生存率。同时，重新引入三药方案是安全可行的，很好地解决了此前关于如何选择背线治疗的担忧。

提出三个研究问题，原作者回应

“这是一个创新而勇敢的想法，可能会改变临床实践，”邓艳红教授说。不过，在本次发表的综述文章中，邓彦宏教授就该研究提出了三个问题，原作者也给出了回应。

■ 问题1：BRAF突变亚组数据的结果与研究结果有较大差异

在已发表的研究中，包括更多的 BRAF 突变患者（每组 10%），添加贝伐单抗并未显示这些患者的生存率提高。

在对 BRAF 突变患者的亚组分析中，PFS (HR=1.23, 95%CI 0.72-2.09） 和 OS (HR= 1.35,0.27-2.30）比实验组长（虽然不显着）。BRAF突变患者是否仍应使用齐珠单抗作为一线治疗？ BRAF 突变亚组患者中有多少患者的肿瘤具有高水平的微卫星不稳定性，他们是否在后续治疗中使用了 PD-1 抑制剂？

原作者回应

原作者指出，对于有 BRAF 突变的患者，在实践中未观察到研究药物与 RAS 或 BRAF 突变状态之间的相互作用，一线高强度化疗方案的效果可能独立于 RAS 和 BRAF突变状态。

此外，对于 BRAF 突变的亚组患者，研究中对照方案加贝伐单抗的生存结果优于研究中对照方案加贝伐单抗。既往研究也观察到在BRAF突变患者中含奥沙利铂的双药化疗优于含伊立替康的双药化疗，因此对照组的差异可能与BRAF亚组的研究结果不一致。原因之一。

尽管 + 贝伐单抗方案的中位 PFS 在 和 研究中相似，但研究中的中位 OS 比 . 因为在研究中，BRAF突变亚组患者在随机分组后6个月内死亡率较高。

■ 问题2：三药方案再引入人群的选择及效果

重新引入贝伐单抗治疗后的客观缓解率 (ORR) 是多少？在接受一线治疗的病情稳定的患者中，有多少人再次接受了治疗？这些患者的 ORR 是多少？这些患者是否从重新引入治疗中获益？

“原作者收到我们的评论文章后，补充了这部分数据。” 邓彦宏教授说。

原作者回应

在疾病进展后重新引入贝伐单抗三药联合治疗的患者的 ORR 为 18%；在贝伐单抗一线联合治疗进展后，接受贝伐单抗联合治疗的对照组的 ORR 为 13%。三药联合贝伐单抗组中，132例患者在疾病进展后重新引入三药方案，三药再引入有效率仅为5%（2例患者达到客观缓解）。

在一线治疗期间达到客观缓解的90例患者中，重新引入三种药物时的缓解率为24%（客观缓解22例）。

■ 问题3：早期总体生存曲线存在交叉

根据总体生存曲线，试验组中约 15% 的患者中位 OS 较短。两组之间致命的不良事件和疾病进展没有显着差异[实验组 339 名患者中的 22 名 (6%) 和对照组 340 名患者中的 13 名 (4%)]，这表明一小部分患者实验组中可能受此病影响。治疗造成的伤害。

是否有分析可以解释未从添加贝伐单抗中受益的患者的特征？这些在一线或重新引入治疗中出现快速进展或致命不良事件的患者的特征是什么？这些患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状况如何？

原作者回应

在 OS 曲线方面存在最初的交叉问题，试验组中有一小部分患者经历过早死，与 22 名在试验组早期死亡的患者相比，基线时 ECOG PS 评分为 1 或 1 的患者更多。 317 名未早逝的患者。2 分（36% vs 12%），BRAF 突变患者更多（25% vs 9%，p=0.042).

同时，基于研究数据：年龄<75岁、ECOG PS 0分、既往未接受过基于奥沙利铂方案的辅助治疗、右结肠癌或RAS突变的患者更适合被视为一线三药联合贝伐单抗治疗的人群。

“三药联合治疗方案”将独家研究中文版

邓艳红教授团队一直关注“三药联合治疗方案”研究的前沿变化，对“三药联合治疗方案”的疗效给予高度认可。其团队率先在国内率先开展“三药联合治疗方案”临床应用，开展了直肠癌新辅助治疗、转化治疗等“三药联合治疗方案”治疗的多项临床研究对晚期大肠癌等，拥有500余例患者管理经验。

邓艳红教授认为，对于接受转化治疗的患者，要争取更高的有效率。在耐受性较好的前提下，一般选择三药联合靶向治疗方案；对于一般情况较差的患者，整体治疗以姑息治疗为目标的患者一般选择双药方案联合靶向治疗。从研究和研究结果可以看出，即使是姑息治疗，如果患者能够耐受，一线使用高强度三药联合靶向方案也可以改善患者的生存预后。

据了解，邓艳红教授团队在研的三药联合EGFR单克隆抗体对RAS野生型初始不可切除肝转移患者的有效率达95%，转化成功率达67%。“研究结果已在今年的 ASCO GI 海报中展示，在刚刚结束的 ASCO 年会上报告的研究结果证实了我们的数据。”

为了更好地推动方案的应用和实施，邓艳红教授团队将在中国人群中启动改良剂量研究（III期随机对照研究，-C），以提供最合适的剂量和进阶版证据对于中国人口。

“目前在欧洲多基因人群中研究三药联合方案，标准三药方案剂量为奥沙利铂85mg/m2、伊立替康剂量/m2、氟尿嘧啶剂量/m2。这个剂量水平是最不合理的就是在奥沙利铂剂量不变的情况下，与两种药物相比，5-氟尿嘧啶（5-FU）的剂量显着增加，在这个剂量下，导致3级或更高级别的中性粒细胞减少和腹泻高达50%和17% 。”

邓艳红教授团队进行了改进，降低了5-FU和伊立替康的剂量。“剂量调整后是否会影响疗效是我们最想解决的问题。同时，这三种药物在中国人群中的整体疗效和安全性也需要更高水平的循证医学证据数据。 "

对于-C的中文版，邓彦宏教授表示，期待该研究的积极成果能够改变中国晚期结直肠癌的临床实践。

专家简介

邓艳红教授

中山大学附属第六医院肿瘤内科主任、主任医师，中国结直肠癌诊疗标准（2017、2015版）专家组成员，肿瘤内科副院长中国老年医学会分会、华南癌症临床研究会副秘书长、大肠癌专业委员会副主任委员、广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员、广东省女医师协会大肠癌专业委员会副主任委员广州市抗癌协会、中国抗癌协会抗癌药物临床研究委员会委员、中国医师协会MDT专业委员会委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗青年委员会委员、中国女医师协会消化肿瘤专业委员会委员、广东省医学会肿瘤分会委员、生物标志物副组长团体。

参考：

[1] C、C、D 等人。plus 和 plus by plus 中的 with (): a , open-, 3,, . 2020；21: 497–507.

[2]，岳才，谢，胡，邓，等。.Vol 2020 年 6 月 21 日

本文首发：医学肿瘤频道