EGFREGFR基因激活突变的患者

吉非替尼是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，自 2002 年以来已根据 II 期临床试验在日本获批用于治疗晚期非小细胞肺癌 () 患者。另一种 EGFR-TKI 厄洛替尼 ( ) 也在几年后获得批准。2004 年，发现 EGFR 基因的激活突变是 EGFR-TKI 治疗的预测性生物标志物，而对 EGFR 野生型患者无效的吉非替尼此后仅用于 EGFR 突变患者。相比之下，厄洛替尼在治疗EGFR野生型方面具有潜在疗效。与吉非替尼类似，厄洛替尼对 EGFR 突变也有效，并已被用作晚期 EGFR 突变患者的初始治疗。吉非替尼和厄洛替尼均可用于日本临床环境。厄洛替尼批准的每日剂量（150 mg）等于厄洛替尼的最大耐受剂量。相比之下，吉非替尼的日剂量设定为 250 mg，约为吉非替尼最大耐受剂量的三分之一。因此，使用厄洛替尼可以获得比使用吉非替尼更高的血清浓度。这一优势可应用于治疗药物难以穿透血脑屏障且治疗复杂的中枢神经系统转移瘤（脑转移瘤和癌性脑膜炎）。尽管具有 EGFR 突变突变的患者对 EGFR-TKI 反应显着，但一些患者反应不佳，大多数患者最终会出现疾病进展。为了克服这种耐药性，已经尝试了几种新的治疗策略，例如联合治疗和下一代 EGFR-TKI。

2004 年，美国的三个研究小组报告了具有里程碑意义的发现，即一部分患者在 EGFR 9-11 中具有激活突变，并且这种突变阳性肿瘤对 EGFR-TKI 高度敏感，例如吉非替尼和厄洛替尼。 . 事实上，大多数对 EGFR-TKI 有显着反应的患者被发现有 EGFR 突变。EGFR突变主要见于女性、从不吸烟者、腺癌患者和东亚人。EGFR 突变的患病率在东亚人中约为 20%–40%，在高加索人中约为 10%。最常见的患者突变包括外显子 19 的短框内缺失和外显子 858 的特定点突变。这两个突变约占检测到的 EGFR 突变的 80%–90%。多项研究表明，与具有外显子 21 突变的患者相比，EGFR-TKI 对具有 EGFR 外显子 19 缺失突变的患者更有效。其他不太常见的致敏 EGFR 突变包括 /C/S 和外显子 18 突变、/R 外显子 21 突变和 , 和 , 以及外显子 20 突变。相比之下，不太常见的原发性耐药 EGFR 突变包括各种插入突变外显子

首先，使用直接测序进行EGFR突变分析。然而，用于诊断肺癌的临床标本（即痰液、胸腔积液、支气管冲洗液和手术切除的组织）含有大量正常细胞。因此，需要一种能够在大量野生型 EGFR 基因背景中检测 EGFR 突变的方法。因此，高灵敏度的聚合酶链式反应 (PCR) 方法，例如 PCR-® (, Inc., , MA, USA)、肽核酸锁定核酸 PCR 钳、® PCR (Bio Inc., , ) 和扩增-困难的诱变系统 ( , , ) 已在日本临床环境中广泛使用。这些检测的敏感性和特异性均高于90%，福尔马林固定石蜡包埋组织、支气管镜刷细胞学、和胸腔积液细胞学样本可以使用这些方法进行分析。在日本，这些高度敏感的方法已被广泛引入临床环境。因此，日本治疗指南建议首先进行 EGFR 分析，特别是对于有突变的非鳞状细胞肺癌，然后再决定适当的治疗方法。

在以前的 EGFR-TKI 临床试验中，例如 ISEL 和 BR.21 试验，患者没有被选择。然而，自试验以来，已根据其 EGFR 突变状态选择参与此类临床试验的患者。因此，目前的证据是基于这些选定的试验。三项大型 III 期试验比较厄洛替尼 ( ) 和细胞毒性铂类双药标准化疗作为 EGFR 突变患者的一线治疗 ( , 欧洲特罗凯和化疗 [ ] 和 ) 显示厄洛替尼作为一线治疗治疗在以下方面具有优势PFS。此外，与化疗相比，厄洛替尼与改善生活质量有关。然而，在和试验中，由于交叉的潜在影响，厄洛替尼组和化疗组之间的总生存期没有显着差异。在日本，针对 EGFR 突变的一线和二线或三线厄洛替尼治疗的 II 期试验显示出类似的有利结果。基于这些发现，厄洛替尼已被批准作为EGFR突变的一线治疗药物，日本治疗指南推荐吉非替尼或厄洛替尼作为EGFR突变患者的单药治疗。最近日本一项直接比较吉非替尼和厄洛替尼以证明吉非替尼与厄洛替尼在 PFS 方面的非劣效性的 III 期试验导致一项阴性研究，但吉非替尼治疗厄洛替尼和厄洛替尼治疗的 EGFR 突变患者的 PFS 没有显着差异。中位 PFS 8.9 个月 vs 10.1 个月，P=0.532；Bit OS 32.0 个月 vs 26.6 个月，P=0.111)。子集分析显示，与吉非替尼比，厄洛替尼组在年龄

厄洛替尼（）治疗EGFR野生型

BR.21 试验表明，使用直接测序分析，厄洛替尼在包括鳞状细胞癌在内的 EGFR 野生型患者中优于最佳支持治疗。日本的 II 期试验表明，厄洛替尼似乎在 EGFR 野生型患者的预处理中具有适度的活性。在预计 EGFR 突变频率较低的白种人中，进展时间（中位数 3.0 个月 vs 3.9 个月，P= 0.195） 或 OS（中位数 1 0.1 个月 vs 8.2 个月，培美曲塞和厄洛替尼作为二线治疗或三线治疗之间观察到的 P=0.986）。对于很少携带 EGFR 突变的鳞状细胞癌，接受厄洛替尼治疗的患者中位进展时间显着延长（2. 5 个月与 4.1 个月，P= 0.006）。一项系统评价显示厄洛替尼对 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者有显着益处。然而，一项比较厄洛替尼和多西他赛作为 EGFR 野生型二线治疗的随机试验表明，多西他赛比厄洛替尼更有效（多西他赛的中位 PFS 为 2.9 个月 vs. 2.4 个月多西他赛、厄洛替尼，HR 0.71，P= 0.02；中位 OS 8.2 个月 vs.5.4 个月，HR 0.73，P= 0.05）. 同样，日本厄洛替尼与多西他赛作为二线或三线治疗的随机 III 期试验（多西他赛和厄洛替尼肺癌试验；）表明厄洛替尼不如EGFR中的多西他赛。野生型（厄洛替尼）亚群的中位 PFS 为 1.3 个月，多西他赛 2.9 个月，HR 1. 452，P=0.010）. 因此，日本临床医生在 EGFR 野生型患者中没有在多西他赛之前使用厄洛替尼。

一项在有从不或轻度吸烟史的日本 EGFR 野生型患者中检查厄洛替尼的 II 期试验产生了 15.2% 的良好反应率。EGFR 突变在从不吸烟者和东亚种族个体中占主导地位。虽然使用高灵敏度方法检测EGFR突变，但EGFR突变患者有时会出现假阴性结果；因此，这些患者有资格被纳入本研究。此外，预测厄洛替尼对 EGFR 患者疗效的新型生物标志物可能是野生型（即 EGFR 的配体；双调蛋白），应进一步执行此程序。微信扫描下方二维码了解更多：