双靶论道7号见：中国BRAF+恶性黑色素瘤优化诊疗临床实践与交流项目

一期一期，【双靶轮导第7期见】中国BRAF+恶性黑色素瘤优化诊疗临床实践交流项目于4月7日国际卫生日迎来第四期。国内黑色素瘤领域权威专家齐聚云端，就BRAF突变型眼结膜黑色素瘤的基因组学及转化研究、临床治疗进展、治疗策略等进行学术交流与探讨。【肿瘤资讯】学术精华现收藏，供读者参考。

开幕词

本次分会主席为北京大学肿瘤医院鲁思教授、河南省人民医院仓顺东教授、云南省肿瘤医院姚红教授。会议伊始，三位会议主席分别致开幕词。专家们表示，在秉承国家防疫动态清仓政策的同时，很高兴与现场同仁在网上见面。本次学术沙龙将重点关注我国第一种黑色素瘤亚型。黏膜黑色素瘤两大类，涵盖基因组特征、临床研究进展、诊疗实例三个方面，探讨黏膜黑色素瘤的治疗规范和未来方向，

道教两靶讨论，学术之争

粘膜黑色素瘤的基因组学和转化研究

四川大学华西医院史虎兵教授作为第一讲者，系统介绍了黏膜黑色素瘤的基因组学概况和常见驱动基因（BRAF、NRAS、NF1、KIT、TERT）的突变特征。史虎兵教授指出，与西方人群相比，肢端和黏膜黑色素瘤在中国人群中更为常见，突变负担低，且以结构变异为主。黏膜黑色素瘤（MM）基因融合较多，染色体5、12多呈簇状染色体间异位融合，与预后相关。与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤的 BRAF 突变相对较低。除了最常见的BRAF V600突变外，还有一定比例的非V600突变，主要是 II 型突变（活性较低且依赖于二聚化）。）。然而，NRAS 上存在更多的 G12/G13 突变，这与皮肤黑色素瘤中的 NRAS 突变不同。同时，史虎兵教授还对黏膜黑色素瘤的基因组学进行了全面分析，指出NF1是肢端黑色素瘤/黏膜黑色素瘤中突变频率最高的基因之一。突变是相关的。NF1突变激活了整个MAPK通路，与黑色素瘤的发生发展有关，有望成为黏膜黑色素瘤精准治疗的一个特别重要的靶点。此外，突变频率也较高，其中SNVs较多，往往分布于下肢。从现有研究来看，突变与预后的相关性仍有较大差异。TERT突变主要发生在启动子区域，是所有黑色素瘤中最常见的基因突变。研究发现，TERT（-）突变和ATRX（+）突变可能与端粒长度相关。

图1. 针对黏膜黑色素瘤特征性突变的潜在治疗选择

黏膜黑色素瘤的临床治疗进展

北京大学肿瘤医院连斌教授在专题报告中总结了国内外多项研究数据，详细阐述了黏膜黑色素瘤的新辅助、辅助治疗和临床先进治疗的进展。继施虎兵教授分享的黏膜黑色素瘤基因组特征后，连斌教授进一步强调其肿瘤突变负荷（ load，TMB）较低，结构变异较多，PD-L1表达较低，与皮肤亚型存在差异。这些特征也决定了单药免疫检查点抑制剂在黏膜黑色素瘤中的疗效不佳。连斌教授指出，以往的循证证据表明，不同部位的黏膜黑色素瘤可以作为一个统一的疾病进行治疗。手术仍是可切除黏膜黑色素瘤治疗的基石，辅助化疗仍发挥重要作用。免疫检查点抑制剂（ICI）PD-1单克隆抗体联合CTLA-4治疗晚期黑色素瘤临床研究067研究证实，双重免疫治疗MM具有一定优势，但应注意不良反应问题。然而，亚洲真实世界研究JMAC认为，双重免疫与单一免疫相比并没有生存获益，双重免疫治疗黏膜黑色素瘤还需要更多的临床证据。目前比较有前景的临床方向主要是郭军教授团队开展的PD-1联合抗血管小分子药物的新辅助及晚期探索。

对于BRAF V600突变黏膜黑色素瘤的治疗，我国一项回顾性研究显示，单药BRAF抑制剂对肢端和黏膜黑色素瘤患者有效，客观缓解率（ORR）为20%，疾病控制率 (DCR) 为 20%。高达 70%；一项亚洲回顾性研究评估了双靶点治疗对 112 名不可切除 III 期或晚期 BRAF 突变黑色素瘤患者（包括 110 名接受达拉非尼 + 曲美替尼，110 名接受 +）患者的疗效，结果表明，双靶点治疗的 ORR BRAF突变晚期MM的靶向治疗率为64.3%，与皮肤亚型黑色素瘤的反应率一致；在总体人群中，无进展生存期（PFS）为 13.0 中位总生存期（OS）为 35.0 个月，

图2.+MEKi双靶点治疗BRAF突变晚期黏膜黑色素瘤