肺腺癌患者基因敏感突变和外显子21点突变的疗效

EGFR是一种跨膜受体，参与多种信号通路，包括细胞增殖、转移和凋亡。EGFR突变主要在外显子18-21中。最常见的EGFR突变是19外显子缺失突变和21外显子点突变，这两种突变都是EGFR-TKI的敏感突变，以及20外显子突变（和除外）和EGFR-TKI耐药。EGFR基因突变的发生率在女性、非吸烟者、腺癌和亚洲人群中较高。亚洲人群和中国肺腺癌患者EGFR基因敏感突变的阳性率约为50%1,2,3。

EGFR TKI 的功效

外显子 19 缺失突变和外显子 21 点突变（ ）在 EGFR TKI 的应用中优于其他 EGFR 突变，其次是外显子 18 突变 4。相比之下，阿法替尼对罕见的其他（易瑞沙、特罗凯、奥希替尼）更有效。 EGFR敏感突变，例如外显子18突变。

此外，外显子20插入突变对易瑞沙、特罗凯、阿法替尼和奥希替尼无效。针对此类EGFR突变的公司开发的体外实验数据显示出良好的敏感性。美国正在进行 I 期临床试验 ( )6,7,8。

易瑞沙、特罗凯和阿法替尼的耐药机制

EGFR TKI耐药分为四类，包括：①出现耐药突变，如突变；②旁路激活，如MET扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）；④ 激活下游信号通路，如导致EGFR-TKI原发性耐药的BIM多态性，通过扩增直接激活下游增殖性信号通路，产生对EGFR-TKI的获得性耐药2。

易瑞沙、特罗凯和阿法替尼50%的耐药机制是外显子790的苏氨酸被蛋氨酸取代，改变了ATP的亲和力，导致EGFR TKI不能有效阻断信号通路，产生耐药性2、9。

Met扩增的耐药机制是Met结合，绕过EGFR，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖，抑制细胞凋亡。几项联合 MET TKI 用于 MET 扩增的临床试验取得了良好的疗效10。

其他突变基因的共存也是主要的耐药机制之一，如KRAS基因突变和ALK融合阳性等2,11。

HER2 扩增是否是 EGFR TKI 的耐药机制仍存在争议。

奥希替尼耐药机制

奥希替尼是第三代口服、不可逆和选择性的 EGFR 突变抑制剂。奥希替尼于2015年获批用于治疗突变的非小细胞肺癌，患者接受治疗后出现进展的患者，有效率59,13。

奥希替尼耐药的机制包括：突变、Met 扩增、RAS/MEK 下游信号通路激活、表现改变（转变为小细胞肺癌或上皮-间质转变）等14,15,16,17。

奥希替尼在ATP结合位点与半胱氨酸C797形成共价键，突变影响共价键的结合，类似于BTK抑制剂依鲁替尼的耐药机制。一项针对 15 名奥希替尼耐药患者的研究发现，共有 6 名患者 (40%) 获得了突变，所有这些患者也都有 EGFR+。另一项对 67 名奥希替尼耐药患者的研究发现，共有 15 名患者 (22%) 获得了突变，所有这些患者也有 EGFR+，并且 EGFR 19 突变患者的突变率高于 EGFR 21 突变患者（30 % 与 8%)12。

有三种突变情况。如果两个突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼与奥希替尼联合使用。但是，如果它与突变在同一条染色体上，即在顺式模式下，它对所有的EGFR TKIs都有抵抗力。也有直接发生的阴性病例，那么这种情况下，可以直接使用易瑞沙、特罗凯或阿法替尼。

2014 年，阿斯利康启动了 I 期多方案临床试验，包括奥希替尼联合（MEK 抑制剂）和奥希替尼联合（MET 抑制剂）16。