武田制药在非小细胞肺癌患者的治疗[1]

在非小细胞肺癌（）中，约 5% 的患者发生 ALK 重排，首个获批用于 ALK 阳性患者的 ALK 抑制剂是第一代克唑替尼。克唑替尼治疗晚期ALK+患者的客观缓解率（ORR）为61%～74%，中位无进展生存期（PFS）约为8～11个月。几乎所有接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性患者最终都会产生耐药性，导致疾病进展，包括发生中枢神经系统 (CNS) 转移。第二代ALK-TKI，包括布加替尼、艾乐替尼、色瑞替尼和恩沙替尼，均在克唑替尼耐药患者中具有良好的临床疗效。

布加替尼

第二代ALK激酶抑制剂布加替尼于2022年3月22日获得国家药品监督管理局（NMPA）的正式批准，作为单药用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性疾病患者的非-小细胞肺癌（）[1]。

武田制药

一项开放标签、随机、多中心 II 期研究（ALTA 研究）基于布加替尼 I/II 期试验（qd，90 mg，qd，7 - 天导入）对克唑替尼难治性晚期 ALK 患者的疗效和安全性。

ALTA 研究包括在克唑替尼治疗后疾病进展且未接受其他 ALK-TKI 的局部晚期或转移性 ALK+ 患者。将本组患者随机分为（1：1） A组：90mg（qd）布加替尼治疗组或B组：前7天90mg（qd），然后（qd）布加替尼治疗组，研究设计如图1[2]所示。

图1 ALTA的研究设计

[，MH，等人。临床杂志 39, 2021 (15; 9071)]

2021 年，ASCO 将公布 ALTA 研究结果。在 A 组：90 mg (qd) 布加替尼治疗既往对克唑替尼耐药的患者的 ORR 为 46%，独立盲法审查（IRC 评估）为 52%。%，对于基线时可测量 CNS 转移的患者（IRC 评估），颅内反应的 ORR 为 42%；在 B 组中：布加替尼治疗后在前 7 天 (qd) 使用 90 mg (qd)可测量的 CNS 转移高达 67%（IRC 评估）[3]。

表 1 ALTA：克唑替尼治疗布加替尼耐药患者的客观缓解率

[，MH，等人。临床杂志 39, 2021 (15; 9071)]

布加替尼在克唑替尼耐药患者中的生存获益数据，A 组：IRC 评估的布加替尼 90 mg 在克唑替尼耐药患者中的中位无进展生存期 (mPFS) @9.9m (95% CI, 7. 4m-12.8m) 中位总生存期 (mOS) 为 25.9m (95% CI, 18.2m-35.8m)；B组：克唑替尼耐药患者在前7天（qd）引入90 mg（qd）后，接受治疗的mPFS达到16. 7m（95% CI，11.6- 21.4），mOS 高达 40.6m（95% CI，32.5-NR）[3]。

图 2 ALTA：接受克唑替尼治疗的布加替尼耐药患者的 PFS 和 OS 数据

[，MH，等人。临床杂志 39, 2021 (15; 9071)]

在 ALTA 入组的 222 名克唑替尼耐药患者中，153 名基线时有脑转移，44 名基线时有可测量的脑转移。在基线时可测量脑转移的患者中，IRC 评估的颅内 ORR 在 A 组（90 mg 剂量）和 B 组（90 mg 导入剂量）中分别为 50% 和 67%，见表 2 [4]；IRC 评估的中位颅内 PFS (iPFS) 在 A 组（90mg 剂量组）为 12.8m (<@9.2m-18.4m)，在 A 组（90mg 剂量组）为 18.4m B组（90mg导入，剂量组）最多18.4m（12.6m-23.9m），见图3[3]。

表 2 ALTA：克唑替尼耐药基线和可测量脑转移患者用布加替尼治疗的颅内反应数据

[ RM 等人。临床杂志 36, 2018 (; 9061)]

图 3 ALTA：克唑替尼耐药基线和可测量脑转移患者用布加替尼治疗的颅内 PFS 数据

[，MH，等人。临床杂志 39, 2021 (15; 9071)]

来自 ALTA 研究的安全性数据见表 3。最常见的任何级别 () 的治疗相关 AE 包括胃肠道疾病（A 组/B 组：恶心：26%/34%，腹泻：17%/35%） ，增加血液CPK（A组）/B组：17%/34%）。在 90 mg 引入中，剂量组中最常见的≥3 级为血 CPK 升高、高血压、脂肪酶升高、ALT 升高等[2]。

表 3 ALTA 研究安全性数据

[，MH，等人。临床杂志 39, 2021 (15; 9071)]

基于布加替尼 ALTA 研究的疗效和安全性数据，支持 90 mg (qd) (qd) 引入后 7 天的布加替尼给药方案用于 III 期临床研究。不经 ALK-TKI 治疗的 用于局部晚期或转移性 ALK+ 的 III 期临床研究 [DR, et al. N Engl Med, 2018, 379 (21)2027-2039 ] 是一项基于本研究确认的剂量的一线随机对照研究。

除布加替尼外，中国获批的第二代ALK-TKI还包括色瑞替尼、艾乐替尼和恩沙替尼，在对克唑替尼耐药的患者中也有良好的临床疗效。

色瑞替尼

-5 研究是一项开放标签、随机、对照的 III 期临床研究，旨在探索色瑞替尼与化疗在既往接受过克唑替尼和化疗的 ALK+ 患者中的疗效。该研究包括 231 名患者，其中 115 名接受色瑞替尼（qd），116 名接受化疗。接受色瑞替尼治疗的患者与化疗患者的 mPFS 分别为 5.4m (4.1m-6.9m) vs. 1.6m (1. 4m-2.8m)，ORR 为 45% vs. 8%，mOS 为 18.1m (13.4m-23.9m) vs. 20.1m (11.9m-25.1m)[5]。

表 4-5 研究的疗效数据

[Shaw AT 等人。. 2017 年 7 月；18(7)874-886]

艾乐替尼

ALUR 研究是一项开放标签、随机、对照的 III 期临床研究，旨在探索艾乐替尼与化疗在既往接受过克唑替尼和化疗的 ALK+ 患者中的疗效。2019年，WCLC公布了该研究的最终研究结果。119例患者按2:1随机分为艾乐替尼治疗79例和化疗40例。10.9 m (8.1m-15.5m) 与 1.4m (8.1m-15.5m) 的 mPFS在接受艾乐替尼的患者与接受化疗的患者1.2m-1.6m) 中，mOS 为 27.8m (18.2m-NE) vs. NE (8.6m-NE) [6]。

图 4 ALUR 研究的最终结果

（尤尔根·沃尔夫，2019 WCLC.OA02.07）

恩沙替尼

恩沙替尼的中国多中心 II 期研究是一项单臂、开放标签的临床研究，旨在探索恩沙替尼对克唑替尼治疗进展的 ALK+ 患者的疗效和安全性。研究共纳入 160 名克唑替尼耐药患者，其中 4 名因违反方案而被排除，其余 156 名患者进行疗效分析。克唑替尼耐药患者接受恩沙替尼治疗的ORR为52%，mPFS为<@9.6m（7.4m-11.6m）[7]。

图5 恩沙替尼治疗克唑替尼耐药ALK+的PFS数据

[ L等人。医学。2020年1月；8(1)45-53]

综上所述，目前国内获批的二代ALK-TKI包括色瑞替尼、艾乐替尼、恩沙替尼和新获批的布加替尼。在对克唑替尼耐药的患者中，连续的第二代 ALK-TKI 也为患者带来了更好的 PFS 益处。其中，在克唑替尼耐药患者中，我们看到布加替尼的 mPFS 为 16.7 个月，mOS 为 40.6 个月。

参考

[1] 2022 年 3 月 22 日布加替尼片剂使用说明。

[2] Kim DW，M，Ahn MJ，等人。在有 - - 非细胞肺：A，II。临床杂志。2017 年 8 月 1 日；35(22):2490-2498.

[3]，MH，等人。临床杂志 39, 2021 (15; 9071).

[4] RM, et al.J Clin 36, 2018 (; 9061).

[5] Shaw AT、Kim TM、Crinò L 等人。in with ALK- non-cell lung and (-5): a , , open-, 3 . . 2017 Jul;18(7):874-886. doi: 1< @0.1016/-2045(17)-X.

[6] Jürgen Wolf，来自 ALUR: ，以及来自 a、III、打开或使用 ALK + .2019 WCLC.OA02.07. 的数据

[7] L等人。, , and of in -, ALK- non-cell lung: a, 2. 医学。2020年1月；8(1):45-53.

批准文号：VV--

批准日期：2022年4月