JCO发布晚期肝细胞癌系统治疗指南，索拉非尼对比安慰剂

11 月 16 日，JCO 发布了由美国临床肿瘤学会制定的晚期肝细胞癌 (HCC) 全身治疗指南。本指南系统回顾了已发表的晚期 HCC 全身治疗的 III 期随机对照试验（2007-2020），并为该患者群体提供了推荐的治疗方案。本指南共纳入 9 项 III 期随机对照试验，讨论各种治疗方案，主要推荐阿特珠单抗联合贝伐单抗 (T+A) 作为大多数 HCC 的一线治疗方案。

肝癌全身治疗现状

1、一线治疗PK

（1）索拉非尼与安慰剂相比，OS 显着受益！

在欧美进行的试验中，索拉非尼一线治疗晚期肝癌的中位OS为14.8个月；而在亚太地区进行的试验结果显示，索拉非尼组的中位 OS 为 14.8 个月。操作系统是 6.5 个月。

（2）乐伐替尼对比索拉非尼，取得非劣效性结果

该研究的临床数据显示，乐伐替尼组的中位OS（总生存期）有延长的趋势（13..3m），虽然没有统计学差异，但亚组分析发现乐伐替尼的中国+台湾+香港组的中位OS比Sola组长整整4.8个月，差异显着！此外，乐伐替尼对乙型肝炎相关肝癌更有效。

（3）“T+A”与索拉非尼相比，首先获得更优的结果

研究表明，“T+A”方案的OS明显优于索拉非尼，HR为0.58(95%CI,0.42~0.7 9).索拉非尼组中位OS为13.2个月，“T+A”组尚未达到；“T+A”方案的mPFS为6.8个月，ORR高达27.3%，DCR为73.6%，与索拉非尼相比均有明显改善。

（4） vs ，没有达到预期

-459研究结果显示，OS差异不显着，纳武利尤单抗组ORR为16%，CR为4%，PR为12%；在索拉非尼组中，6% 为 PR，1% 为 CR。

2、二线治疗PK

（1）瑞戈非尼与安慰剂相比，两项临床疗效指标均受益

研究结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼的 OS 显着改善（10.6 vs7.6 个月；HR，0.63；95% CI，0.5~ 0.79). 单线拉非尼和瑞戈非尼的总生存期更长（26.0 个月 vs 19. 2 个月）。其他结果，包括 PFS、DCR和 ORR 对瑞格非尼显着有益。

（2）卡博替尼 vs 安慰剂，显着的 OS 获益

研究结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼的 OS 显着改善（10.2 个月 vs 8.0 个月，HR 为 0.76；95% CI 为 0. 63~0.92). 其他结果，包括 PFS、DCR 和 ORR，也显示卡博替尼优于安慰剂。

(3）雷莫芦单抗与安慰剂相比，AFP≥/mL患者的OS和PFS显着改善

-2研究结果显示，对于AFP≥/mL的HCC患者，雷莫芦单抗在索拉非尼治疗的HCC患者中的ORR为4.6%，中位PFS为2.8个月，中位 OS 为 8.5 个月。相对于安慰剂， 显着改善了 OS 和 PFS，并且 ORR 在组间没有显着差异。

（4）派姆单抗对比安慰剂，ORR 为 17%！

基于-224研究，被批准作为肝癌的二线治疗。试验结果显示，患者客观缓解率（ORR）为17%（95% CI，11%-26%），完全缓解率（CR）为1%，部分缓解率（PR）为16% ，并且反应的持续时间是持续的。(DOR) ≥ 6 个月为 89%，DOR ≥ 12 个月为 56%。

指南推荐

“T+A”是一线治疗的首选

1、一线治疗：

推荐1：阿特珠单抗+贝伐珠单抗可作为大多数-分级和ECOG评分0-1的晚期HCC患者的一线治疗。如果出现食管静脉曲张，应进行相应处理。

推荐2：如果有阿特珠单抗和/或贝伐单抗禁忌证，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼或乐伐替尼可作为晚期HCC患者的a-级、ECOG评分0-1一线治疗。

根据试验结果，推荐阿特珠单抗联合贝伐单抗作为一线治疗。如果有禁忌，推荐使用索拉非尼和乐伐替尼。在从建议 2 中提出的选项中进行选择时，可以考虑以下几点：

（1）在随机对照试验中，总生存期不低于索拉非尼联合乐伐替尼；然而，乐伐替尼在总体反应和 PFS 方面有明显改善；

（2）不良事件相似，两种TKI方案发生特定不良事件的风险相对较高。乐伐替尼的高血压发生率较高，索拉非尼的HFSR发生率较高；

（3）总体而言，索拉非尼的反应率较低，但缩短了疾病进展时间并延长了疾病稳定性；

（4）与索拉非尼相比，乐伐替尼治疗患者的生活质量评分显示疾病进展延迟。

2、二线治疗：

推荐1：对于接受阿特珠单抗+贝伐单抗一线治疗的患者，可推荐酪氨酸激酶抑制剂（索拉非尼、乐伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼）。Ni)二线治疗。目前尚无关于一线治疗耐药后阿特珠单抗+贝伐单抗治疗方案的公开数据，专家组认为可以提供TKI，优选索拉非尼或乐伐替尼。卡博替尼或瑞戈非尼也是二线治疗的合理选择。

推荐 2：对于接受索拉非尼或乐伐替尼一线治疗的患者，二线治疗方案包括卡博替尼、瑞戈非尼（用于先前对索拉非尼耐药的患者）、雷莫芦单抗（用于甲胎蛋白≥/mL 的患者）或阿特珠单抗+贝伐单抗（如果患者不能将该方案用作一线治疗）；派姆单抗或纳武单抗对一些患者（尤其是不能耐受或有 TKI 禁忌症的患者）也是合理的选择。

推荐 3：派姆单抗或纳武单抗是拉非尼或乐伐替尼单线治疗后的合理选择，可能被认为是合适的候选者。免疫检查点抑制剂可能对有禁忌症或不能耐受 TKI 的患者特别有益。

二线 TKI 的选择：

（1）索拉非尼和瑞戈非尼具有几乎相同的分子结构，瑞戈非尼可能具有相似但更强的毒性特征，因此，瑞戈非尼的合适人群将是耐受索拉非尼至少20天或更长时间的肝功能级患者在疾病进展之前。

（2）卡博替尼正在对无法接受治疗的患者进行评估，并将成为那些不能或不能接受索拉非尼或其他先前全身治疗的患者的一种选择。

（3）AFP ≥/mL 的索拉非尼耐药/不耐受患者在二线抗血管生成药物雷莫芦单抗治疗中具有显着的生存获益。

此外，由于 和 在 HCC 的二线治疗中的数据相似，专家组一致认为 ICI 的二线治疗可能对因体能状态恶化而对 TKI 有禁忌症或不耐受的患者特别有益，这进一步讨论了ICI 在二线治疗中的作用。

最后，将晚期肝癌一线治疗的研究结果外推，专家组的意见是，在一些已经或不能耐受单线拉非尼或乐伐替尼的患者中，阿特珠单抗+贝伐单抗抗生素可作为二线使用。线治疗，而大多数接受二线治疗的患者在开始一线治疗时没有机会使用这种组合。

3、三线治疗

在试验中，192 名 (27%) 患者接受了卡博替尼的三线全身治疗。在该患者亚组中，安慰剂组和卡博替尼组（HR，0.90；95% CI，0.63 至 1.29) 所有位的存活率均 8.6 个月，但卡博替尼 (HR, 0.58; 95% CI, 0.41 to 0.83)@ > PFS 显着提高，提示卡博替尼是一种合适的晚期 HCC 三线治疗的选择。