EGFR通路与血管生成、细胞生长、转移和粘附耐药

知识卡：EGFR-TKI的耐药机制主要分为原发性耐药和继发性耐药两大类。其中，继发耐药又可细分为三种情况：1）靶基因点突变，即靶受体酪氨酸激酶的改变阻止药物结合，包括突变、MET扩增、HER2增殖、BRAF突变等.; 2）旁路信号通路激活，主要包括PI3K/AKT/mTOR和JAK2/信号通路；3） 表型或组织学转化，通常转化为小细胞肺癌 (SCLC)，或发生上皮间充质细胞转化 (EMT)。

一见钟情：双重阻断VEGF/EGFR通路

如下图所示，细胞表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子受体（）具有共同的下游信号转导，分别以PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK为代表，这两条信号通路是与血管生成、细胞增殖、生长、转移和粘附有关，在肿瘤形成中起着相互独立但互补的作用。

图：细胞中的EGFR和信号转导（来源：JTO）

对于EGFR敏感突变的晚期肺癌，EGFR通路似乎被异常激活，VEGF的表达会在肺癌的整个生长周期中持续增加。临床前研究表明，阻断 VEGF 通路对治疗 EGFR 突变肿瘤特别有效，这表明 EGFR 抑制剂耐药性与肿瘤 VEGF 水平升高有关。

有人提出，与EGFR野生型肿瘤相比，EGFR突变肿瘤更“依赖VEGF”，这种依赖与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的缺氧非依赖性上调有关。

图：EGFR突变中VEGF和EGFR信号转导示意图（来源：Cell）

什么是缺氧独立的？在正常细胞和EGFR野生型肿瘤细胞中，缺氧是HIF-1α的主要调节因子；但在EGFR突变细胞中，突变EGFR是HIF-1a的主要调节因子。

也就是说，在EGFR突变中，EGFR信号的上调可以驱动HIF-1α的上调，导致VEGF基因的表达；VEGF的增加反过来又促进了EGFR-TKI耐药的出现，从而形成了一个正反馈回路。

因此，对于EGFR突变患者，联合抑制VEGF和EGFR是合理的联合治疗策略。

一见钟情：从假设到验证的“A+T”

（A）是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，可以中和VEGF抑制肿瘤血管生长。厄洛替尼（T）是首个具有代表性的皮肤生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），通过选择性竞争EGFR胞内酪氨酸激酶结构域激酶活性的ATP结合位点来抑制酪氨酸，从而阻断下游信号通路的传导。

2011 年，BeTa 研究的事件后亚组分析表明，将贝伐单抗 (A+T) 添加到厄洛替尼似乎对 EGFR 突变亚组有额外的益处。

此后，多项以厄洛替尼为对照研究 VEGF/EGFR 双重抑制益处的随机临床试验表明，无进展生存期 (PFS) 不断提高。

图：厄洛替尼单独或与 VEGF 抑制剂联合的随机试验。E、厄洛替尼；VI、VEGF抑制剂；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；HR，风险比。*表示统计显着性（p

日本学者Seto进行的一项II期研究表明，与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR敏感突变非鳞屑相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可显着延长患者的PFS。基于这项研究，欧洲EMA于2016年批准贝伐单抗联合厄洛替尼用于晚期非鳞状细胞EGFR敏感突变体的一线治疗。2019 年 4 月发表在 The - 上的 III 期研究进一步证实了该研究的结果。

本次发表的研究是首个探讨VEGF+EGFR双重抑制方案（A+T）在中国人群中的有效性和安全性的大规模前瞻性研究。自2016年4月推出，2019年ESMO口头报告，又经过两年的跟进，最终的研究数据正式发表在Cell上。

图：-研究图表摘要

该研究达到了主要终点，独立影像评估 (IRC) 的 PFS 显着延长了 6.7 个月（17.9 个月相比 11.2 个月，HR = < @0.55, 95% CI <@0.41-<@0.73, P<<@0.001），副作用是可控的并且与之前的研究一致。

亚组分析表明，外显子 21 点突变和脑转移患者可以从该计划中受益更多。虽然总生存期（OS）数据尚不成熟，但现有数据（HR<@0.92，支持联合治疗）表明OS的获益可能小于PFS的获益，这与观察到的不同在其他随机研究中。趋势是一致的。

：从临床试验到临床实践

目前，无论是中国临床肿瘤学会（CSCO）还是国家综合癌症网络（NCCN）发布的非小细胞肺癌诊疗指南，都已被纳入研究成果，A+T项目成为首个—— EGFR突变晚期患者的一线选择，尤其是基线中枢神经系统（CNS）转移或外显子21点突变患者。但由于NMPA尚未批准该适应症，指南将此计划定为II级推荐。

图：EGFR阳性晚期一线治疗推荐（CSCO VS NCCN）

2020年中国晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物专家共识也指出，对于EGFR基因敏感突变的晚期非鳞癌患者，推荐厄洛替尼联合贝伐珠单抗作为一线治疗选择。 II 级推荐），1A 类证据）。

在今年6月出版的《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊治指南（2021版）》中，对IV期非小细胞肺癌的治疗过程有更直观的描述：

后记

除A+T外，已有多项探索贝伐单抗联合吉非替尼/阿法替尼/奥希替尼治疗EGFR阳性晚期患者的临床试验。有趣的是，奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究数据在一线或后线并不理想。这告诉我们，医学探索无止境，联合治疗的“围城”没有标准答案。VEGF+EGFR的故事还在继续，Med会继续关注。

参考资料：

[1] 加上 ,EGFR-, (-): A 3. 细胞。2021年7月20日：-6108(21)-2.

[2](21)-3

[3] 双 EGFR-VEGF：A 与 EGFR-。J. 2021 年 2 月；16(2):205-215.

[4] VEGF 与 EGFR 相同。细胞。2021 年 8 月 2 日：-6108(21)-2.