溃疡性结肠炎动物模型的研究进展,治疗溃疡性结肠炎的药物研究进展

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适 应 症〕磺胺类药。用于溃疡性结肠炎、非特异性慢性结肠炎等。

〔药理作用〕抗炎药。以大鼠免疫性溃疡结肠炎模型的药理实验进行了栓剂肛门给药和片剂口服灌胃两种途径治疗结肠炎效果的对比观察，结果显示肛栓的治疗效果

明显优于口服。

长期服药可发生恶心、呕吐、药疹、药物热、白细胞减少等不良反应。服药期间应检查血象。肝、肾病患者慎用。尚可影响精子活动能力而致男性不育症

不良反应】

血清磺胺吡啶及其代谢产物的浓度（20~40mg/ml）与毒性有关.浓度超过50mg/ml时具毒性,故应减少剂量,避免毒性反应.

1.过敏反应较为常见,可表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑,剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等;也有表现为光敏反应,药物热,关节及肌肉疼痛,发热等血清病样反应.

2.中性粒细胞减少或缺乏症,血小板减少症及再生障碍性贫血.患者可表现为咽痛,发热,苍白和出血倾向.

3.溶血性贫血及血红蛋白尿.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者使用后易发生,在新生儿和小儿中较成人为多见.

4.高胆红素血症和新生儿核黄疸.由于可与胆红素竞争蛋白结合部位,致游离胆红素增高.新生儿肝功能不完善,故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸.偶可发生核黄疸.

5.肝脏损害,可发生黄疸,肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死.

6.肾脏损害,可发生结晶尿,血尿和管型尿.偶有患者发生间质性肾炎或肾管坏死的严重不良反应.

7.恶心,呕吐,胃纳减退,腹泻,头痛,乏力等.一般症状轻微,不影响继续用药.偶有患者发生艰难梭菌肠炎,此时需停药.

8.甲状腺肿大及功能减退偶有发生.

9.中枢神经系统毒性反应偶可发生,表现为精神错乱,定向力障碍,幻觉,欣快感或抑郁感.一旦出现均需立即停药.

10.罕见有胰腺炎,男性精子减少或不育症.

对磺胺类药物过敏者,孕妇,哺乳期妇女,2岁以下小儿禁用.

【注意事项】

1.缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,肝功能损害,肾功能损害患者,血卟啉症,血小板,粒细胞减少,血紫质症,肠道或尿路阻塞患者应慎用.

2.应用磺胺药期间多饮水,保持高尿流量,以防结晶尿的发生,必要时亦可服碱化尿液的药物.如应用本品疗程长,剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水.以防止此不良反应.治疗中至少每周检查尿常规2~3次,如发现结晶尿或血尿时给予碳酸氢钠及饮用大量水,直至结晶尿和血尿消失.失水,休克和老年患者应用本品易致肾损害,应慎用或避免应用本品.

3.对呋塞米,砜类,噻嗪类利尿药,磺脲类,碳酸酐酶抑制药及其他磺胺类药物呈现过敏的患者,对本品亦会过敏.

4.治疗中须注意检查以下几项.

（1）全血象检查,对接受较长疗程的患者尤为重要.

（2）直肠镜与乙状结肠镜检查,观察用药效果及调整剂量.

（3）治疗中定期尿液检查（每2~3日查尿常规一次）以发现长疗程或高剂量治疗时可能发生的结晶尿.

（4）肝,肾功能检查.

（5）遇有胃肠道刺激症状,除强调餐后服药外,也可分成小量多次服用,甚至每小时一次,使症状减轻.

（6）根据患者的反应与耐药性,随时调整剂量,部分患者可采用间歇治疗（用药二周,停药一周）.

（7）腹泻症状无改善时,可加大剂量.

（8）夜间停药间隔不得超过8小时.

（9）肾功能损害者应减小剂量.

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.磺胺药可穿过血胎盘屏障至胎儿体内,动物实验发现有致畸作用.人类中研究缺乏充足资料,因此孕妇应禁用.

2.磺胺药可自乳汁中分泌,乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50%~100%,药物可能对乳儿产生影响;磺胺药在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血发生的可能.因此哺乳期妇女应禁用.柳氮磺吡啶肠溶片是治疗结肠炎的药物、其成分是不含激素类药品的。

直肠，乙状结肠粘膜弥漫性轻度充血，纹理较乱，少量散在出血点，分泌物较多，未见溃疡和新生物。

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）是结肠的非特异性慢性炎性疾病，病变以粘膜糜烂、溃疡为主，主要局限在远端结肠，也可向近端结肠发展蔓延，甚至累及全结肠。临床表现常见腹泻、腹痛、粘液血便、里急后重等。临床发病率较高。危害较大。据欧美研究报告，其病的恶转率约为5%-10％。近10年来，中国人的发病率有逐年上升趋势。

溃疡性结肠炎的发病原因和机理目前尚未完全明确。一般认为，其病可能与免疫、遗传、感染、精神、饮食等因素有关。目前主要用氨基水杨酸类药物、皮质激素、免疫抑制剂或免疫调节剂等治疗。不过，这些药物往往有较多的副作用，而且不能满意地控制疾病的复发。严重病例需要用手术治疗。

2 溃疡性结肠炎的病因病机

中医对疾病的认识主要以临床表现为依据。中医略于对西医学病因之特异性的认识，对疾病的治疗一般来说也缺乏西医学病因的针对性。中医抓的是疾病在“病证”层面上的特异性。中医详于病证层面上的认识，略于病证层面下的认识；讲究病证层面上的共性，略于病证层面下的特异性。溃疡性结肠炎的主要临床表现为腹泻、腹痛、粘液血便、里急后重。审症求因，根据这些症状推断，溃疡性结肠炎的主要病因为湿热，病机为肠道湿热蕴郁，气行不畅，血热血滞。湿热蕴郁于肠道，其气下迫，则下利。郁而不畅，气机不利，故里急后重。热壅而腐，损伤阴络，故便下脓血、腹胀腹痛。无论何种原因导致的结肠病变，只要出现腹泻、腹痛、粘液血便、里急后重的临床表现，便属于肠道湿热蕴郁，气行不畅，血热血滞的“病证”。肠道湿热蕴郁的病变不是仅仅见于溃疡性结肠炎；而溃疡性结肠炎的病变多为肠道湿热蕴郁。

按照中医的认识，肠道湿热的形成原因与饮食因素、情绪因素、季节和气象因素、体质因素等有关。过食肥甘厚味，壅积于肠道，久而变生湿热；或感受外界湿热之邪；或情绪郁结化火，湿气不能流行，久而化生湿热；凡此种种，皆可以导致肠道湿热壅郁的病变。

3 溃疡性结肠炎的辨证论治

3．1 治疗方法

中医的治疗讲究病证的针对性。结肠湿热蕴郁，气行不畅，血热血滞，故治疗当清除结肠湿热，调畅气机，凉血活血。可以选用的方剂与药物较多，具有不同医学经验的医师会选择不同的方药。笔者在临床上习惯用《伤寒论》半夏泻心汤和四逆散合方，随证化裁，效果很好。

3．2 方剂药理分析

半夏泻心汤由半夏、干姜、黄芩、黄连、人参、甘草和大枣组成。芩、连清热燥湿。姜、夏辛温宣散开透，既能燥湿，亦能促进血脉流通。参、草、枣建脾护胃，扶助正气。既能防止芩、连苦寒损伤脾胃，又能使寒性药物与热性药物药性和合，此外，甘草和大枣还具有调整味道的作用，用了草、枣，则不甚苦涩，亦不甚辛辣。姜、夏二物，看似于湿热不宜，其实是不可缺少的。因为湿热蕴郁，如果是病程较短的急性病证，但用苦寒清之燥之，一般能够获得较好的效果。如果是病程较长的慢性病证，就不能如此处理。因为病程日久，湿热深痼，络脉闭塞，气血瘀阻，但用苦寒，不用辛温透散，便有“冰伏”之虞，疗效往往很差。如果兼用辛燥温散，穿而透之，则湿热去，气血宣，病可愈。这个奥秘早已为古人说破。用现代语言讲，溃疡性结肠炎的结肠粘膜以糜烂溃疡为主，病灶区血管坏死、断裂、瘀塞，血液循环很差。此时的治疗不仅要抑制炎症反应，更重要的措施应该是促进病灶区的血液循环。因为只有在良好血液循环的条件下，药物才可能充分到达病灶，病灶区坏死细胞和毒性物质才可能得到清除，组织细胞对药物才可能有较好的反应性，细胞的再生和组织的修复才能实现。芩、连清热除湿，对炎症的抑制作用尤其是对急性炎症的抑制作用比较突出，而对血液循环和组织修复的促进作用较弱。姜、夏等辛温药物，对病灶区的血液循环有良好的促进作用。已经观察到，机体组织在姜、夏、桂枝等辛温之品的作用下，往往出现充血红肿反应，就是其血管扩张作用的体现。参、草甘温，对姜、夏的作用可加强之。笔者认为，为什么许多慢性炎性病变，包括慢性感染性病变，仅仅用苦寒药物治疗，往往效果不好，或者远期效果不好，或者容易复发，其症结正在于此。

半夏泻心汤重在除湿热，理气机，虽然除湿理气可以起到间接的活血效果，清气分之热也可以起到间接的凉血作用，但本方毕竟然没有直接的理血之品，理血之力不足。合四逆散应用，用柴胡、枳实理气，用白芍理血，清热，凉血，除血痹，促进血液循环。如此合方应用，对溃疡性结肠炎病变的治疗作用便十分全面。

4 如何确定半夏泻心汤的用量

古人云临床用药的“不传之秘”在于剂量。笔者体会到，用半夏泻心汤合四逆散治疗溃疡性结肠炎，药物用量仍然是取效关键。笔者曾撰文谈过应用半夏泻心汤的经验。讲到在临床辨证时，还要仔细分析，权衡寒热轻重比例，是热多寒少，还是寒多热少，抑或寒热等同。然后根据寒热的比例决定芩、连、姜、夏、参、草诸物的用量。如果热多寒少，则芩、连用量宜大，而姜、夏、参、草的用量要适当减少。反之，如果寒多热少，则姜、夏、参、草的用量宜大，而芩、连用量应适当减少。笔者用黄连，有时只用1～3克，而有时却用至10～12克；用黄芩，少则6克～8克，多则12～15克，甚至20克；姜、夏、参、草，多在6～15克的范围内选择。笔者注意到，湿热存在于本病的全过程。有些病例，由于体质较弱，或用苦寒清泻太过，以致看起来已无湿热。其实湿热只是没有明显地表现出来而已。现在临床上不少医师用某药不效，唯知加大剂量，而不知减少剂量。如用抗生素和皮质激素，倘若不效，只是加大剂量用之。如此处理，我不敢妄言其是非。不过，以中医看问题的眼光和处理问题的方法，某药当用而用之不效，既可能是因为用量不足，也可能是因为用量太过，故减小剂量用药，也是解决问题的一种途径。

5 临床资料及治疗结果

笔者近5年来用本方治疗溃疡性结肠炎22余例，取得了很满意的疗效。全部22例溃疡性结肠炎皆经过结肠镜检查和病理检查而确诊。其中男性15例，女性7例，病程最短者1年2个月，最长者6年。年龄最小者32岁，最大者56岁。所有病例都具有为腹泻、粘液便或脓血便、里急后重，腹痛几大症状。全部病例皆用半夏泻心汤合四逆散治疗，水煮口服，日1剂。起效最快者1周而诸症消失，治疗时间最短者2个月，最长者6个月，全部病例有效，其中痊愈18例，明显好转4例。

6 几个相关问题的讨论

6．1 溃疡性结肠炎的发病原因

按照中医的认识，溃疡性结肠炎的始发病机是湿热蕴郁结肠。而湿热发生的重要原因是过食肥甘厚腻，主要是动物组织。动物组织性食物容易在肠道堆积，难以排泄，由此可能引起结肠血流量降低，使毛细血管及肠粘膜通透性增加，肠上皮微结构改变，肠上皮顶部的粘液层降解，肠腔内细菌产物增加，损害肠粘膜，激发一系列炎性反应和免疫反应，发生肠粘膜糜烂溃疡。按照中医的认识，这就是结肠湿热生成和湿热损伤肠道的过程。本病过去在欧美发达国家的发病率较高，大概与动物蛋白与脂肪的摄入较多有关。近年来在中国的发病率呈明显的增高趋势，而城市居民的发病率又明显高于农村居民，是因为城市居民的蛋白食物尤其是动物组织型食品增多造成的。根据中医的营养观念，过食肥甘厚味对身体健康是不利的。

6．2 半夏泻心汤的作用部位

在《伤寒论》里，半夏泻心汤治疗痞症，其主要病位在于上消化道，更具体点说主要在胃。不过笔者通过长期的临床应用，认识到半夏泻心汤的治疗作用是全消化道的。它能治疗食道粘膜病变、口腔粘膜病变，如慢性食道炎、口腔溃疡、牙周炎等；它对小肠粘膜炎性病变和结肠粘膜炎性病变的作用也是显著的。实际上，《伤寒论》记述的痞症也见到腹中雷鸣（肠鸣音亢进），这个症状可能是由小肠粘膜炎性病变导致了蠕动亢进、分泌增多。另一方面，心下痞虽然是一个上腹部的症状，但它不一定就是胃粘膜病变的反应，它也可能是溃疡性结肠炎或小肠炎症的肠外表现。

6．3 白芍致泻问题

根据古书记载，白芍有轻度致泻作用。《伤寒论》指出，人之“脾气弱，易动”者，白芍宜减量用之。临床上也常常遇到服白芍致泻的病例。腹泻是溃疡性结肠炎的主要症状，日数次至日十数次，不唯病者深以为苦，而且于身体多有不利。但结肠粘膜病变，尤其是远端结肠和直肠粘膜病变，芍药乃必用之品。张仲景治疗太少合病下利之“黄芩汤”，张洁古治滞下之“芍药汤”，倪涵初“治痢方”和王子圣治痢之“大归芍汤”，皆用芍药。不唯用芍药，而且也用有润肠通便作用的当归，甚至也用有攻下腑实作用的大黄。由此可以推测，归、芍、大黄等对于远端结肠和直肠粘膜炎性病变必有肯定的治疗作用。溃疡性结肠炎出现腹泻的机理有三：粘膜细胞层受损，导致血清渗出及细胞外液进入结肠；炎变的结肠粘膜对水分的吸收减少；炎症刺激导致结肠蠕动增加。白芍抑制炎症，减轻自体免疫反应，改善血液循环，减少渗出，故在溃疡性结肠炎病例，白芍（尤其是复方中的白芍）不仅不加重腹泻，而且能减轻腹泻，缓解疼痛。根据个人的见解，白芍在所必用，白芍对结肠的炎症具有特异性的抑制和治疗作用。

6．4 本方的免疫抑制和免疫调节作用

根据现代医学的认识，溃疡性结肠炎与自体免疫反应密切相关。科学家已经成功地用免疫方法复制出溃疡性结肠炎的动物模型。笔者在实验室研究中也曾复制大鼠溃疡性结肠炎模型。用免疫抑制剂治疗本病有效。这些实事充分说明自体免疫反应在本病的发病中占有十分重要的地位。研究表明，本方具有显著的抑制自体免疫反应的作用，几乎所有组成本方的药物（黄连、黄芩、半夏、干姜、甘草、大枣、枳实、白芍、柴胡）都有显著的抗过敏作用。可以推论，本方对溃疡性结肠炎的治疗效果也与此有关。笔者正在通过动物实验研究本方的抗过敏作用，并且已经取得了阶段性的成果。

6．5 复方是中医临床优势的保证

复方是中医的特色。复方中药的成分复杂，定性分析和定量分析都十分困难，质量控制有一定困难，与现代科学原则的要求有较大距离。复方中药应该向现代科学的原则靠近。不过，检验临床行为科学性的原则是多重的，其最高原则是疗效。中药复方不是单味中药的简单集合，成熟的复方是长期临床经验的结晶，是中医疗效和临床优势的保证。本方在溃疡性结肠炎临床上的成功应用再次说明了这一点。如果有肠镜检查请发上我看一下，如果可以，灌肠治疗效果较好，副作用小。费用高一点，每天45元。结肠炎。戒烟忌酒，忌辛辣和不易消化的食物，坚持口服微生态产品有良好的效果，提供食疗方法一个，供参考选择：无花果生吃鲜果或切片晒干泡水当茶饮。关键在于持之以恒，不可三天打鱼两天晒网。