贝伐单抗在国内外临床应用中的重要作用有哪些？

肿瘤生长增殖过程中需要新血管的形成，血管内皮生长因子（VEGF）在其中发挥重要作用。 VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等相关因子，而在肿瘤血管生成中最重要的因子是VEGF-A因子，它可以促进血管内皮细胞的生长和增殖。它与血管内皮细胞产生的生长因子受体结合，激活下游信号转导通路，最终促进新血管的形成。贝伐单抗 ( ) 是一种与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体。它可以与VEGF-A结合，阻止其与VEGF受体的相互作用，起到抗血管生成的作用，从而抑制肿瘤的生长。临床试验表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高转移性​​结直肠癌的缓解率，延长患者的无进展生存期和总生存期。

因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年批准将其用于临床，成为第一个用于临床的靶向VEGF药物。随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对多种实体瘤有效，包括非小细胞肺癌、转移性乳腺癌和转移性肾癌。我国于2010年批准了转移性结直肠癌的适应症。虽然国外研究证明贝伐单抗在临床上使用是安全的，但严重不良反应发生率较低，相关不良反应与细胞毒药物不重叠，但作为一种VEGF靶向药物贝伐单抗具有独特的相关不良反应反应（如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓形成等）的发生率虽然很低，但在极少数患者中可能是致命的。为使我国肿瘤内科医师尽早认识贝伐珠单抗的不良反应，更好地在临床中安全使用，我们分析了其发生、可能的机制、危险因素及临床管理措施，综合分析报告如下。

一、高血压

高血压是与贝伐单抗治疗相关的最常见不良反应，发生率为 8% 至 67%。然而，在所有临床研究中，均未报告因高血压导致的死亡病例。在一项贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，根据美国国家癌症研究所的常规毒性标准（NCI CTC），4 级高血压的发生率仅为 1%。在一项包括 7 项临床研究的荟萃分析中，高血压的总体发生率高血压的发生可增加其他不良反应（如血栓形成、蛋白尿和出血）的风险，因此，贝伐单抗的临床应用同时，相关高血压的防治需要重点关注。

贝伐单抗诱发高血压的机制尚不明确，但可能与外周循环阻力增加有关。血栓形成。

血管内皮细胞合成释放的NO是一种血管扩张因子，可作用于血管平滑肌细胞，使平滑肌舒张，血管扩张，从而调节血压。 VEGF-A可作用于内皮细胞，促进NO的合成。贝伐单抗作为 VEGF-A 抗体，会阻碍 NO 的合成，导致外周血管舒张功能障碍，并相应增加外周循环阻力，进而导致血压升高。影响外周血管阻力的主要因素是外周小动脉和小动脉的血流阻力，其中毛细血管的数量和面积有显着影响。贝伐单抗抑制新血管的形成并降低外周微血管密度，从而增加外周血管阻力并增加血压。一项研究表明，25 例患者在贝伐单抗治疗 1 个月后肱动脉中 NO 含量明显低于治疗前。等人也证实贝伐单抗可引起血管内皮系统功能障碍，导致微血管密度降低。贝伐单抗治疗 6 个月后，18 名患者出现内皮功能障碍和微血管密度降低，并伴有血压升高。贝伐单抗还可通过肾素引起肾小球微血管血栓形成，使肾小球传入和传出小动脉的血管张力失衡。血管紧张素系统增加外周循环阻力，导致血压升高。 6例患者接受贝伐单抗治疗后出现肾小球血栓性微血管病，停止贝伐单抗治疗后症状有所改善。在一项使用小鼠模型的研究中，当肾小球足细胞（分泌 VEGF 的主要细胞）中的 VEGF 基因被敲除时，实验小鼠出现肾小球损伤、蛋白尿和高血糖。血压，病理提示肾小球血栓性微血管病，为贝伐单抗致肾小球损伤的机制提供直接的实验室证据。

患高血压的风险可能与以下因素有关：

(1)与患者年龄有关。患者年龄越大，风险越高。60例65岁以上非小细胞肺癌患者贝伐单抗治疗后高血压的发生率为经分析，结果显示CTC 3级或以上高血压的发生率为29%（6/21)年龄组>75岁，11%（2/19)@）年龄组70-74岁年龄段。>, 10%(2/20).

(2)与贝伐单抗的剂量有关。在每一项单独的临床研究中，均未观察到高血压的发生率与贝伐单抗的剂量之间存在相关性。但 Meta 分析显示，低剂量 ( 3.0 mg/kg 或 7.5 mg/kg 每 2 周）贝伐单抗治疗，发展为高血压的相对危险比为 3.0；和高剂量（10 mg/ kg 或 15 mg/kg 每 2 周）治疗，发生高血压的相对危险比上升至 7.5。因此，临床医生应更加关注高龄（>75 岁）和接受高血压。与贝伐单抗剂量。

贝伐单抗治疗期间高血压的海外推荐管理：

(1)未控制的高血压患者不应使用贝伐单抗。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗前应将血压控制在150/100 mmHg以下；血压应控制在以下糖尿病或肾病（包括肾癌）患者为 130/80 mmHg。

(2)虽然贝伐单抗诱发的高血压常发生在治疗的第一年，但在治疗期间的任何时候都可能发生，因此治疗期间应持续监测血压。

（3)治疗期间患有高血压的患者应根据高血压预防、检测、评估和治疗联合全国委员会第七次报告（JNC7)）进行评估和分级。

(4)在治疗的最初 8 周内需要每周进行一次肾功能基线检测，包括尿蛋白和肌酐清除率，并在治疗期间每次给药前进行 1 次。

(5)血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素2抑制剂；接受抑制剂治疗的患者不应选择非二氢吡啶类钙拮抗剂。

(6)硝酸异山梨酯(5-10mg/d)可用于治疗新发高血压，也可用于既往高血压控制不佳的患者。

(7)治疗期间出现CTC 2-3级高血压，应暂停贝伐单抗治疗，给予降压药物治疗直至血压恢复至治疗前水平或低于160/100 mmHg如果患者的 CTC 3 级高血压在治疗 1 个月后仍未得到控制或发生高血压危象，则应重新开始使用贝伐单抗。

二、蛋白尿

蛋白尿也是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，多为无症状蛋白尿。贝伐单抗低剂量组（每次10 mg/kg）发生率为18%-63%，严重蛋白尿发生率（CTC 3-4级）

蛋白尿的发生机制与肾脏的蛋白质过滤功能有关。肾小球滤过膜是主要的滤过部位，由内脏上皮细胞、基底膜和内皮细胞组成。内脏上皮细胞也称为足细胞。胞体伸出伪足，覆盖肾小球基底膜。相邻的两个足突之间的间隙覆盖着一层裂孔膜，裂孔膜分布着许多小孔，只能让水和小分子物质自由渗透，而大分子物质（如血浆蛋白等）则不能自由通过。因此，裂隙膜的完整性是维持肾小球滤过屏障的主要决定因素。足细胞产生的 VEGF 在维持裂隙膜的完整性方面发挥着重要作用。另一方面，贝伐单抗通过抑制足细胞中VEGF的表达，导致肾小球滤过膜的通透性增加，肾小球滤液中的蛋白质增加，从而引起多种肾小球和肾小管病变。肾小管的重吸收能力也可导致肾小管上皮细胞中所含的蛋白水解酶丢失，导致肾小管功能障碍，重吸收能力降低，最终出现蛋白尿。贝伐单抗引起蛋白尿的另一个机制是高血压引起肾小球内压升高和滤膜通透性增加。

虽然贝伐单抗引起的4级蛋白尿（即肾病综合征）的发生率很低，但由于这种肾损伤是不可逆的，因此需要密切的临床监测和及时的治疗。蛋白尿的危险因素主要包括使用贝伐单抗期间有高血压或相关高血压病史、有糖尿病史、肾细胞癌治疗史。

国外贝伐单抗治疗期间蛋白尿的推荐治疗方法：（1)常规尿常规或24小时尿蛋白定量：如果贝伐单抗每2周给药一次，则每月检测一次；如果每3周给药一次，每次给药前检测。（2)出现CTC 1级蛋白尿可继续贝伐单抗治疗。（3)出现CTC 2-3级尿蛋白，需24小时尿蛋白定量检测。当24 -小时尿蛋白≤2g，可继续贝伐单抗治疗；24小时尿蛋白>2g，暂停贝伐单抗治疗；24小时尿蛋白如持续>2g超过3个月，永久停用贝伐单抗。（4)如果发生 4 级蛋白尿（肾病综合征），请永久停用贝伐单抗。

三、血栓栓塞

血栓栓塞是癌症患者最常见的并发症之一，也是癌症患者死亡的主要原因之一。贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。一项对来自 5 项贝伐单抗临床试验的 1745 名癌症患者的荟萃分析显示，贝伐单抗组动脉血栓事件的发生率为 3.8%，而对照组为 1.@。 >7%；贝伐单抗组脑血管意外和心肌梗死的发生率分别为2.3%和1.4%，对照组分别为0.5%和0.7%。使用-生存曲线法估计，加入贝伐单抗增加了动脉血栓栓塞事件的风险（HR=2.0，P=O.031)。一项包括15项）。对 7956 例晚期恶性肿瘤患者的随机对照研究的 Meta 分析显示，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为 11.9%，严重栓塞（CTC 3 至 5 级）的发生率为 6%。 .3%。与对照组相比，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞风险显着增加（RR=1.@>33，P剂量组占位率为1.@>3l（P=0.007)，每周 5 mg/kg 剂量组的 RR 为 1.@>3l(P=0.04)。其中，静脉血栓形成结直肠癌发病率最高为19)4@>1%（95%CI9)5@>8-19)4@>9)@>；而肾癌的静脉血栓形成率最低，为3 %( 95%CI1.@>6～9)9@>5)。血栓栓塞的发生率增加与贝伐单抗诱导的内皮细胞变化、细胞因子释放以及与其他细胞的相互作用有关。贝伐单抗单克隆抗体导致内皮细胞凋亡，抑制内皮细胞再生，从而破坏内皮细胞的完整性。 b 引起 NO 和前列环素水平降低可促进血小板聚集；贝伐单抗通过调节促红细胞生成素的产生、增加红细胞比容和血液粘度来增加血栓形成的风险；贝伐单抗还可以促进肿瘤组织释放促凝物质增加促炎细胞因子的释放，导致损伤和原位血栓形成。

动脉血栓形成危险因素分析显示，有动脉血栓病史的患者（P=0.01)，年龄65岁的患者（P=0.01)，应用贝伐单抗后，发生动脉血栓）栓塞风险增加。因此，既往有动脉血栓形成且年龄>65岁的患者应谨慎使用贝伐单抗。一项对3项临床试验的回顾性分析显示，伴随使用贝伐单抗治疗动脉血栓形成时使用小剂量阿司匹林不会增加患者出血的风险。根据一项 Meta 分析，在贝伐单抗治疗的同时使用小剂量阿司匹林可能会导致非常轻微的出血反应有效预防动脉血栓形成。因此，贝伐单抗治疗同时使用小剂量阿司匹林和大剂量华法林被认为是安全的。但由于缺乏相关数据，应密切监测患者，同时抗临床上使用凝血药物。状态。

国外贝伐单抗治疗期间血栓栓塞的推荐治疗：（1)贝伐单抗治疗期间任何水平的动脉血栓栓塞都应永久停用贝伐单抗。（2)静脉血栓形成的管理应符合2007年美国学会of (ASCO) 预防和治疗静脉血栓形成指南。（3)贝伐单抗治疗的患者，出血或出血倾向除外，如果患者未确诊，预防性抗凝治疗（低分子量肝素钠或可以给予华法林，在维持INR值的过程中，密切监测患者的出血和凝血功能，根据INR调整抗凝药物的剂量，避免出血。

四、出血

贝伐单抗引起的出血反应可发生在治疗的任何阶段，主要是轻微的皮肤黏膜和肿瘤相关出血。轻度皮肤黏膜出血多为CTC 1级鼻衄、牙龈出血或阴道出血，发生率为20%～40%；而与肿瘤相关的出血较少见，主要发生在肺鳞状细胞癌和转移性淋巴瘤中。直肠癌，有时很严重，可能是致命的。在相关临床研究中，CTC 3-5级出血反应的总体发生率为0.4%～9)9@>0%。在贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的II期临床研究中，严重出血反应发生率为9%（6/66)，其中治疗相关死亡4例。癌症是出血反应的主要原因。肺鳞状细胞癌易出现坏死和空洞，且肿瘤常与大血管相邻，在贝伐单抗治疗前或治疗期间可能存在相关出血风险。在一项 III 期非-小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌患者和有出血史的患者被排除在外，结果显示严重出血的发生率降低到1.9%，转移性结直肠癌的出血反应往往是表现为胃肠道出血，在一项转移性结直肠癌的III期临床研究中，CTC 3-4级出血发生率为2.6%，直肠出血发生率高于原发肿瘤。结肠（4% 和 2%，P=O.012)。

贝伐单抗引起的出血可能与：

(1)一般认为VEGF刺激内皮细胞增殖，导致凝血，或直接作用于血小板；而贝伐单抗抑制VEGF，降低内皮细胞创伤后的更新能力，使血管更容易出血。

(2)VEGF可增加纤溶酶原的表达和组织纤溶酶原的活性，而贝伐单抗抑制VEGF，可能导致凝血功能障碍。

(3)血小板是VEGF的载体，而贝伐单抗抑制VEGF，可直接导致血小板功能障碍，干扰止血。

(4)肿瘤相关出血往往与原发肿瘤的类型和浸润深度有关。

出血反应的高危因素还包括抗炎和/或抗风湿药物治疗、抗凝治疗、既往放疗、动脉粥样硬化和中枢神经系统转移。一项回顾性研究结果显示，85 名伴有 CNS 转移的非小细胞肺癌患者在全脑放疗或手术后接受贝伐单抗治疗，且无 CNS 出血。另一项研究表明，使用阿司匹林和华法林等抗凝药物不会增加3-4级出血反应的发生。

贝伐单抗治疗期间出血反应的国外推荐治疗方法：

(1)贝伐单抗不应用于肺鳞状细胞癌患者或有出血史的患者（一次超过半茶匙）。

(2)对于有中枢神经系统转移的患者，贝伐单抗治疗前需要进行靶向预处理（手术或放疗）。

(3)出血体质或获得性凝血功能障碍患者慎用贝伐单抗。

(4)贝伐单抗治疗期间应定期检查凝血功能。

五、胃肠穿孔

贝伐单抗用于治疗各种适应症的肿瘤时，胃肠道穿孔的发生率为0.3%-2.4%，其中转移性结直肠癌患者胃肠道穿孔的发生率为穿孔可达2%。在严重胃肠道穿孔的患者中，约有1/3会导致致命的后果，占所有接受贝伐单抗治疗的患者的0.2%至1.@>0%。在中国进行的一项贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中，1 例患者发生 3 级胃肠道穿孔，发生率为 0.7%。在一项对 17 项贝伐单抗临床试验（6 例结肠癌、4 例乳腺癌、2 例胰腺癌、2 例肾癌和 3 例非小细胞肺癌）的 META 分析中，共有 12 294 名患者，胃肠道穿孔的总发生率为 O . 9%，贝伐单抗相关不良反应的相对风险比为2.14。胃肠穿孔在肾癌中发病率最高，在乳腺癌中发病率最低。胃肠穿孔可发生在胃、小肠或结肠的任何部位。一项关于结肠癌的回顾性研究结果表明，胃肠道穿孔与肿瘤坏死、胃溃疡、肠憩室、肠血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关。众所周知，贝伐单抗的作用机制是抑制肿瘤血管生成，降低通透性和间质压力，增加化疗药物的疗效，从而促进肿瘤消退和坏死。如果在贝伐单抗治疗过程中肿瘤已侵入胃肠道浆膜层，后续贝伐单抗治疗可引起肿瘤坏死改变，可能导致胃肠道穿孔。另一方面，贝伐单抗通过其对胃肠道血管的抑制作用导致缺血性胃肠道穿孔。实验结果表明，大鼠使用VEGF抑制剂可显着降低小肠绒毛的血管密度，导致肠壁发生微穿孔。此外，贝伐单抗还可以阻碍胃溃疡或肠憩室的恢复。贝伐单抗引起胃肠道穿孔的确切原因目前尚不清楚。结肠癌的单因素分析显示，未切除原发肿瘤、贝伐单抗治疗前1个月内进行结肠镜检查或既往有局部放疗史可能会增加胃肠道穿孔的风险。该研究还表明，贝伐单抗引起的相关胃肠道穿孔与贝伐单抗的剂量有关。当贝伐单抗的每周剂量为2.5 mg/kg时，风险比为1.61；当贝伐单抗的剂量为每周 5 mg/kg 时，风险比为 2.67。穿孔风险也与肿瘤分期有关。接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者胃肠道穿孔风险最高，风险比3.1；转移性结肠癌的风险比为 3.68。转移性结肠癌风险比升高的原因可能与肿瘤沿肠道的位置、既往肿瘤放疗野的炎症反应、手术或内窥镜检查造成的局部创伤有关。

贝伐单抗引起的胃肠道穿孔发生率虽低，但死亡率高，应引起临床重视。首先要确认患者是否有胃肠道穿孔的高危人群，包括仔细询问患者有无溃疡、憩室、放疗史、近期肠镜检查史等。多次手术史；其次，确认患者目前的肿瘤状态，包括了解肿瘤侵入血管壁和腹部转移的程度；第三，在贝伐单抗使用过程中，应密切监测以及早发现穿孔相关的临床症状。因为穿孔大多发生在贝伐单抗治疗的早期，通常在贝伐单抗使用的前 6 个月内。如果患者被诊断为胃肠道穿孔，应及时进行手术。大部分患者不需要手术治疗，不危及生命，但应注意及时进行胃肠减压、静脉营养支持、静脉滴注抗生素等治疗。

FDA在贝伐单抗相关胃肠道穿孔的管理中明确指出，一旦癌症患者发生胃肠道穿孔，贝伐单抗将永久停用。但是，引起胃肠道穿孔的原因很多，并不是所有的都与贝伐单抗有关。多项研究表明，单独化疗也有胃肠道穿孔反应。因此，对于部分患者而言，停用贝伐单抗意味着患者的生存获益降低。因此，如果贝伐单抗确实有生存获益，则可以在治疗其潜在的危险疾病（例如，溃疡愈合、孤立性肿瘤和单个憩室切除）后重新开始使用贝伐单抗。此外，研究还表明，降低贝伐单抗的剂量也可以降低穿孔的风险。因此，对于重新开始贝伐单抗治疗的患者，应考虑减少贝伐单抗的剂量。

六、伤口愈合综合症

伤口愈合是一个复杂的生物学过程，由内皮细胞、血小板、凝血机制和新生血管共同作用完成。 VEGF是参与组织修复和伤口愈合的重要因素，抗VEGF治疗会阻止新血管的形成，导致术后伤口愈合延迟和伤口愈合综合征的发生。与贝伐单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口的裂开和手术伤口愈合延迟。转移性结直肠癌的临床试验表明，在开始贝伐单抗治疗前 28-60 天内接受大手术的患者术后出血或伤口愈合综合征的风险没有增加。然而，如果患者在手术的同时接受贝伐单抗治疗，则在大手术后 60 天内出血或伤口愈合综合征的发生率显着增加，发生率为 10% 至 20%。为防止伤口愈合综合征的发生，贝伐单抗不应在术后 28 天内开始使用。虽然尚未确定停止贝伐单抗治疗与手术之间的最佳时间，但根据贝伐单抗的半衰期（约 20 天）和各种临床研究的数据，建议 5 周后停用贝伐单抗 重新安排手术r 川。如果在使用贝伐单抗期间需要紧急手术，应详细评估手术对患者可能的益处和风险，并密切监测患者术后伤口的愈合情况。

七、可逆性后部白质脑病综合征

可逆性白质脑病综合征是由大脑半球后部脑白质血管性水肿引起的一系列临床症状，包括剧烈头痛、呕吐、意识模糊、双眼视力障碍和癫痫发作。主要是急性血压升高（高血压脑病）、肾脏疾病、免疫抑制药物治疗和化疗。脑部MRI是一种重要的诊断方法，其典型表现为顶枕部白质水肿、T1低密度灶、12个高密度灶，有时累及皮质灰质。病灶多为双侧，少数为单侧，一般无明显梗死灶。

贝伐单抗致可逆性后部白质脑病综合征的发生率

由于可逆性白质脑病综合征的临床和影像学改变是完全可逆的，严重的白质脑病综合征可能并发脑出血或脑梗塞，早期诊断和治疗非常重要。立即停用贝伐单抗，积极控制血压，大部分患者完全康复。

八、充血性心力衰竭

充血性心力衰竭是 CTC 2-4 级左心室收缩功能异常。贝伐单抗诱发的充血性心力衰竭的总体发生率为 1.7%，绝大多数患者无症状的左心室射血功能下降。一项针对转移性乳腺癌的III期临床研究结果显示，贝伐单抗联合化疗组3～4级充血性心力衰竭的发生率为0.8%，单纯化疗组为0.3%。在所有转移性结直肠癌的临床试验中，没有关于充血性心力衰竭的报告。据分析，充血性心力衰竭的高危因素包括心力衰竭病史、环脂类药物使用史和既往胸部放疗史。据国外研究报道，如果患者在治疗过程中出现充血性心力衰竭，应永久停用贝伐单抗。

九、其他不良反应

临床研究报道贝伐单抗引起皮疹的发生率为34%～46%，表现为头部和背部的红色丘疹，主要发生在贝伐单抗输注过程中，不需要治疗。输液后会自行消失。但在所有的III期临床研究中，都没有类似的报道。

贝伐单抗引起的过敏反应发生率为90分钟，二次输注时间>60分钟。如无过敏反应，后续输液时间可缩短至30分钟。等认为贝伐单抗剂量为5 m∥kg时，输注时间大于10 min是安全可行的。如在治疗过程中出现对输液的过敏反应，应立即停止输液。

对轻、中度输液反应可采取适当的对症和支持治疗；严重的反应可能会产生致命的后果。一旦发生，应立即使用肾上腺素、静脉注射糖皮质激素和抗组胺药。

贝伐单抗治疗有一些罕见的严重不良反应，包括非穿孔性瘘管形成（食管气管、气管胸、胆道、阴道和膀胱瘘）、颌骨坏死、鼻中隔穿孔和微血管病性溶血与酪氨酸激酶抑制剂治疗联合使用时可能发生的贫血症； rare, non- , pain, , , , and . the of the is low, is no .

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