抗PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的疗效有限

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了长足的进步，但驱动基因阳性的肺癌患者一直是免疫治疗不可触及的“死角”。

多项回顾性研究表明，具有 JAK1、JAK2、BM2、HLA 和同基因突变的患者可能对 PD-1 抑制剂具有天然耐药性。随着 MDM2/MDM4 扩增、EGFR 突变和 PD-1 抑制剂的使用，可能会发生爆炸性进展。

几乎所有国内外药监局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌的PD-1抗体都明确规定，EGFR突变患者不优先，甚至不推荐；

在绝大多数非小细胞肺癌免疫治疗的III期临床试验中，EGFR突变的患者被排除在外；

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《CSCO原发性肺癌诊疗指南2019》也指出，抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗对EGFR/ALK驱动基因阳性患者疗效有限。这一系列的事实，让“驱动基因突变阳性肺癌患者不适合PD-1抗体治疗”的观念根深蒂固。但驱动基因突变的肺癌患者真的无法接受PD-1抗体治疗吗？

当然不是。尽管目前临床实践中不提倡PD-1用于EGFR突变靶向耐药患者，但针对EGFR突变肺癌患者的免疫治疗研究从未停止。随着多项免疫学研究结果的分析，EGFR突变的患者也出现在免疫治疗的优势群体中。日本科学家最近在小鼠身上的结果也证明了免疫疗法对驱动基因突变患者的可行性。

PD1单克隆抗体与EGFR的结合擦出火花

近日，日本国立癌症中心和名古屋大学等研究机构的科学家在《》杂志上发表了一篇文章，研究了EGFR突变肺腺癌的肿瘤微环境（TME）中的免疫表型，其中EGFR突变肺腺癌腺癌 一般情况下，抗PD-1单克隆抗体单药治疗基本上是无效的，这与以往的认识是一致的。

科学家们发现 EGFR 突变（肺腺癌）的肿瘤微环境具有一种有趣的免疫状态：尽管 TME 是非炎症性的，但调节性 T 细胞（Treg）的浸润率仍然很高。 主要通过来自肿瘤细胞的信号（“肿瘤相关的内在 ”）获得，该信号由驱动基因改变（例如，EGFR 突变）诱导并与抗肿瘤免疫疗法相关。

厄洛替尼是一种临床可用的 EGFR 抑制剂，可减少 EGFR 突变肺腺癌小鼠模型中肿瘤微环境中的 CD4+ 调节性 T 细胞 (Treg) 浸润，厄洛替尼与乳酸链球菌肽和抗 PD-1 mAb 的组合显示出优于单独使用这两种药物中的任何一种。这些发现表明，当与抗 PD-1 mAb 联合使用时，EGFR 抑制剂可能会提高免疫治疗肺腺癌的疗效。

EGFR突变患者对免疫治疗反应不佳的原因是什么？

PD-L1 在多种细胞表面表达。PD-L1高表达的肿瘤细胞表明免疫逃避能力强，PD-L1抑制剂的疗效可能更好。因此，PD-L1是目前免疫治疗疗效最重要的预测因子。指标之一。

目前研究发现，EGFR突变患者PD-L1蛋白表达波动较大，阳性率在11%~73%之间。有研究表明，与EGFR野生型相比，EGFR突变患者的PD-L1表达水平显着升高，但另一项荟萃分析显示EGFR突变导致PD-L1表达显着降低。EGFR突变和PD-L1表达的TCGA数据分析如下。反向关系。因此，目前EGFR突变患者PD-L1表达水平升高或降低，不同研究结果不一致甚至相互矛盾。PD-L1表达水平不一致的原因可能与群体和抗体选择、免疫组化技术、

结合现有研究，EGFR突变患者PD-L1蛋白表达具有以下特点：

免疫疗法在驱动基因突变阳性患者的治疗中占有一席之地吗？

众所周知，EGFR阳性患者在亚洲人群，尤其是中国人群，尤其是腺癌患者中的比例非常高，大概在50%到60%左右，也就是说我们大部分的非小细胞肺癌患者们，如果没有机会使用免疫疗法，这是一件非常遗憾和遗憾的事情。

本文开头提到“国内外药监局批准的PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌的适应症，几乎都明确规定EGFR突变的患者不能优先使用，甚至不推荐”；但是，也有一个例外。根据Ⅲ期临床试验数据，欧盟已批准EGFR/ALK阳性患者。在靶向治疗失败并计划接受全身化疗的情况下，推荐首选“阿特珠单抗+贝伐克+化疗”，而不是传统的“贝伐克+化疗”，这个推荐的治疗方法也被写入《专家》 2019年《免疫检查点抑制剂治疗共识》。

在本次国际多中心临床试验中，共有34例EGFR突变阳性患者接受了T药+贝伐克+化疗，45例EGFR突变阳性患者接受了T药+化疗，45例EGFR突变阳性患者接受了贝伐克+化疗。在EGFR突变敏感人群中，T药+贝伐克+化疗的疗效明显优于贝伐克+化疗，具体如下：有效率更高（71% vs 42%），中位总生存期更长（尚未vs 17.5 个月）和更长的疗效维持时间（11.1 个月 vs 4.7 个月）。

这也说明，虽然目前一般不推荐对EGFR突变进行PD1治疗，但似乎也有例外，有规律可循。相信未来免疫疗法将使更多的肺癌患者受益。

靶向联合免疫，未来可期

靶向药物的特点是效率高，但容易产生耐药性。免疫疗法PD-1/PD-L1的最大局限在于单一药物的有效率只有20%左右，但一旦免疫疗法生效，可以实现5~10年的长期生存。而免疫治疗最有价值的部分是，一些存活了很长时间的病人，居然停药了，病情也没有进展。这也是肿瘤学家和患者所追求的最终目标。

为了实现这一目标，专家们进行了多次尝试。如果能做到靶向+免疫联合治疗癌症，原则上可以达到“高效+长效”的效果。而上个月在美国加州举行的肺癌靶向治疗会议上也公布了几项新的靶向+免疫联合实验数据，其中最让人惊喜的是+MEK抑制剂联合用药，该联合用药在KRAS阴性患者中的ORR达到33% .

本研究使用 PD-L1 单克隆抗体 () 与 MEK 抑制剂 () 联合治疗先前对 PD-1/PD-L1 治疗无效或耐药的晚期患者。由于效果显着，二期临床试验也在进行中！

由于实验数据有限，目前针对突变阳性患者推荐EGFR突变患者进行靶向治疗。如何将靶向治疗时代与当下炙手可热的免疫治疗相结合以达到更好的疗效，靶向治疗与放疗相结合，这些都是我们未来探索综合治疗模式的方向。

PD1 mAb和EGFR未来能擦出怎样的火花？让我们也拭目以待。