回顾性总结近40多年来肺癌治疗中的进展和争议

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最近发表在《JCO》上的一篇综述回顾性地总结了过去 40 年来肺癌治疗的进展和争议。近40年来，肺癌治疗取得了一些进展，但速度并不快。读者可以通过本文大致了解肺癌的治疗知识。

肺癌治疗在过去 40 年中取得了一些进展，但进展并不快。细胞毒化疗联合手术治疗早期非小细胞肺癌可提高5年生存率，III期非小细胞肺癌和小细胞肺癌联合胸部放疗也可提高5年生存率. 应用新的化疗维持疗法可延长IV期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的生存期，且毒性小。但是，这种改进并不大。I-III期肺癌患者的5年生存率仅提高了4%-5%，IV期肺癌患者的生存时间仅延长了几个月。

最近发表在《JCO》上的一篇综述回顾性地总结了过去40年来肺癌治疗的进展和争议，其中许多已经被美国临床肿瘤学会的历史记载。现将肺癌治疗的重要表格及新方法整理如下，供读者参考。

表1 肺癌治疗进展总结

肺癌新疗法

血管生成抑制剂

抑制血管生成有两种主要方式。单克隆抗体作用于配体、受体或小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。一项 II 期随机试验表明，接受贝伐单抗 + 紫杉醇/卡铂治疗的非小细胞肺癌患者比单独使用紫杉醇/卡铂具有更好的生存率。

但鳞癌患者出血过多的问题值得关注，阻碍了贝伐单抗在该亚组的进一步研究。这项 II 期试验促使东部肿瘤合作小组启动了一项 III 期试验。该试验招募了878名患者，他们被随机分配到化疗（紫杉醇+卡铂）组或相同化疗方案+贝伐唑抗-（15mg/kg/3周）组。化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者中位生存时间为12.3个月，而单独化疗组患者的中位生存时间为10.3个月（HR=0. 79，P=.003)。

然而，值得注意的是，另一项使用贝伐单抗治疗肺癌的试验是在阿瓦斯汀进行的。该试验表明，加入贝伐单抗可以延长无进展生存期，但不能延长总生存期。与 ECOG 试验不同，该试验将患者随机分配至吉西他滨 + 顺铂 + 安慰剂组或吉西他滨 + 顺铂 + 贝伐单抗（7.5mg/kg/3 周）组或吉西他滨 + 顺铂 + 贝伐单抗（15mg/kg/3周）组。我们不知道生存获益的缺乏是否是 ECOG 和实验性化疗方案的差异、贝伐单抗剂量的差异或试验设计的其他差异的结果。

已经开发了许多小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，包括索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等，这些药物均不能延长生存期。我们不知道阴性结果是否是由于缺乏抑制靶点造成的。不幸的是，尚未发现血管生成抑制剂的生物标志物。

分子疗法

分子治疗可以说是迄今为止发现的致癌基因驱动因素最重要的临床进展。致癌基因由基因突变、易位或融合激活。我们发现口服这些致癌基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂可以提高缓解率，缓解持续时间也更长。2004年，三个独立的研究小组发现了EGFR突变与吉非替尼疗效之间的关系。EGFR突变（外显子19缺失或外显子21点突变）通过改变ATP位点激活EGFR。

这些突变在女性患者、很少或从不吸烟的亚洲患者中更为常见，并且几乎所有这些突变都存在于组织型腺癌患者中。随后，随机试验证实，与铂类化疗相比，具有这些突变且未接受化疗的晚期肺癌患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗时具有更高的缓解率、更少的毒副作用和无进展生存期。率也比较高。基于这些结果，目前的指南建议所有具有腺癌成分的 IV 期非小细胞肺癌患者在接受一线治疗前应进行 EGFR 突变检测。那些有激活突变的患者应接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗，因为具有这些突变的患者在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗后无进展生存期更长。反之，没有这些突变的患者，应该通过化疗获得更好的结果。

不幸的是，EGFR突变的患者接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后治愈，平均9-10个月后再次进展。迄今为止的报道中，复发的机制包括基因的另一种突变、小细胞肺癌的进展、其他途径（MET、FGFR和AXL）的激活、HER2的扩增以及上皮间充质细胞的转化. 已经开发出一种新的酪氨酸激酶抑制剂，可以结合并激活 EGFR 突变（而不是结合野生型 EGFR 受体）。这种新药有望改善患者的预后。

2007 年，Soda 等人。据报道，肺癌中的 ALK 癌基因可以通过基因伴侣的融合来激活。染色体破坏和重排导致同一染色体上的 ALK 和 EML4 基因重排。我们使用荧光原位杂交探针来检测融合基因的存在。

克唑替尼（一种抑制 MET 和 ROS 的酪氨酸激酶抑制剂）的扩展 I 期试验表明，EML4/ALK 融合基因患者的客观缓解率约为 60%，无进展生存期的中位期为 10 个月。一项 II 期试验证实了这些结果并加速了美国食品药品监督管理局的批准，并促使研究人员进行了一项关于培美曲塞和多西他赛二线治疗的随机试验。试验表明，接受克唑替尼治疗的患者的无进展生存期优于化疗。

与 ALK 融合基因相关的临床特征包括腺癌的组织学类型、年龄较小、从不吸烟和女性。种族与ALK突变的频率无关（亚洲和欧洲的频率相似）。大多数指南现在建议，无论临床特征如何，具有腺癌成分的癌症患者都应在开始一线化疗前检测 ALK 突变状态。

在肺腺癌患者中发现的其他驱动因素包括 KRAS、BRAF、HER2 和 AKT1 的突变，以及 RET、ROS 和癌基因的基因融合。这些观察结果促进了特定 TKI 临床试验的应用。克唑替尼应用于ROS融合基因患者的初步结果已经发表。

美国肺癌突变联盟评估了 1,000 名晚期肺腺癌患者的 12 种分子驱动因素。近三分之二的患者在分子驱动因素方面存在异常。然而，同时有两个突变是非常罕见的。具有分子驱动因素的患者通过适当的分子靶向治疗获得最佳结果。这些测试表明，我们需要在未来开始治疗之前检测更多的癌基因异常。

免疫疗法

直到最近，肺癌疫苗治疗的历史都不景气。2013 年，研究人员报告了针对 MAGE 抗原的疫苗 II 期试验的令人鼓舞的数据。具有一个基因簇的患者预后较好。一项 III 期试验（[作为非小细胞肺癌的免疫治疗方案]）已经完成，但结果尚不清楚。有报道称，该疫苗可改善接受化疗的IIIB期非小细胞肺癌患者的预后，但无法证实其对IV期非小细胞肺癌的疗效。一项 III 期随机试验表明它有延长生存期的趋势，但这种差异没有统计学意义。研究人员随后计划在该亚组中进行 III 期试验。

最近的研究表明，含有调节免疫系统抗原的单克隆抗体可能有效治疗肺癌和其他癌症。研究人员研究了CTLA-4抗体-易普利姆玛联合紫杉醇+卡铂治疗小细胞肺癌患者和非小细胞肺癌患者的疗效。经过几个疗程的化疗，联合治疗中加入的效果比较小，没有统计学意义。一项针对小细胞肺癌的 III 期随机试验正在进行中。

针对程序性细胞死亡受体 1（称为和）的抗体可以为肺癌和黑色素瘤患者带来缓解。他们中的许多人可以实现长期缓解（一年以上）。PD1配体单克隆抗体（PDL1抗体）可使肺癌和黑色素瘤患者达到缓解。黑色素瘤的初步研究表明，易普利姆玛联合治疗患者的缓解率高于单独使用这些药物中的任何一种的缓解率。