帕博利珠单抗治疗难治性食管癌的缓解率和生存期的II期研究

食管癌“月刊文献综述”系列由【百济医学部】和【肿瘤资讯】联合推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好地辅助临床诊治。本次分享的两项研究分别是关于治疗难治性食管癌的缓解率和生存期的II期研究以及卡瑞珠单抗联合多西他赛、顺铂和放疗的应用 局部晚期食管鳞癌患者：一个阶段1b 研究。【肿瘤资讯】有幸邀请上海胸科医院刘军教授对本期内容进行点评。

刘军

上海胸科医院放疗科副主任医师、医学博士

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

癌症防治联盟立体镜放射治疗委员会委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员

上海市抗癌协会癌症营养分会会员

美国ASCO会员等学术职务

上海市科委评审专家

美国密歇根大学访问学者

从事肿瘤放疗工作20余年，积累了丰富的恶性肿瘤放疗临床经验，尤其在肺、纵隔、气管、食管等胸部肿瘤的放疗及综合治疗方面积累了丰富的临床经验。目前主要从事食管癌同步放化疗、术后辅助放疗、新辅助放化疗的临床研究。

参与多项国内外多中心合作研究项目。2017、2019年应邀在OESO大会上做口头报告。2018年应邀在ISDE大会上做口头报告。作为第一作者在国内外学术期刊发表论文十余篇。参与编写了《肺癌》第3版等5部国内书籍，并参与了国际抗癌联盟（UICC）食管癌放疗治疗手册2015年版的编写。

帕博利珠单抗治疗难治性食管癌的缓解率和生存期的 II 期研究 [1]

背景：免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了肿瘤的治疗模式，但对于难治性食管癌患者，免疫治疗的获益有限。因此，迫切需要探索疾病缓解的新预测因子和新联合疗法的靶点。这项 II 期临床试验探讨了帕博利珠单抗作为单药治疗先前接受 ≥ 1 线治疗的晚期食管癌患者的疗效。

方法：观察派姆单抗（200 mg，Q3W）治疗 49 例难治性食管癌患者的疗效，包括 39 例食管腺癌（EAC）和 10 例鳞状细胞癌（ESCC）。主要终点是通过实体瘤免疫相关疗效评价标准（ ）评估的影像学反应率和生存率。使用mRNA表达分析和流式细胞术评估程序性细胞死亡配体1（PD-L1)表达、肿瘤突变负荷（TMB））和肿瘤样本的免疫环境，以及外周血单个核细胞和细胞毒性。分析了化学因素。

结果：总缓解率 (ORR) 为 8%（4/49，95%CI 2.3%-19.6%）。中位总生存期 (OS) 为 5.8 个月 (95%CI 4.0-9.5)。ORR 与 OS 和病理类型之间没有相关性。 PD-L1阳性患者的ORR为13.3%（95%CI 1.7%-40.5%），中位OS​​7.9个月（95%CI 4.7-15.5)。在 7 名 TMB≥10 mut/Mb 的患者中观察到 OS 改善的趋势（P=0.08 < @6). PD-L1 复合阳性评分 (CPS) ≥1 的肿瘤样本显示 LAG3 (P=0.005) 和 IDO1(P=0.04)@ > 基因表达富集循环、白细胞介素 2（IL2) 受体 α() 和 IL6 的基线水平与生存相关：

结论：帕博利珠单抗作为单药治疗难治性食管癌已显示出一定疗效。基线循环水平似乎是疾病缓解的有力预测指标。PD-L1阳性患者其他T细胞耗竭标志物上调，表明联合免疫疗法如抗LAG3/PD-1或抗IDO1/PD-1抗体有望治疗难治性食管癌。

图1.不同病理类型患者的治疗缓解。(A, B) 显示了评估的 43 名晚期食管癌患者的影像学缓解情况。上述所有患者均接受了 治疗，并至少进行了一次重新分期扫描。颜色表示不同的病理亚型。其余 6 名患者在接受第一次重新分期扫描（第 9 周）之前患有临床晚期疾病。

(A) 蜘蛛图显示相对于基线的百分比变化（以周为单位）。(B) 瀑布图显示了每个研究对象相对于基线的最佳总体百分比变化。(C)-该图显示了 PFS 和 OS 的两种病理类型。

图2.基线循环趋化因子浓度与PFS和OS关系的Cox比例风险分析；使用组织病理学学校。

专家评论，二线及以上晚期食管癌的治疗是临床上非常棘手的问题。在免疫前时代，只推荐单药化疗或最好的支持治疗。-181研究的结果表明，PD-L1 CPS≥10的患者有可能使用派姆单抗进行免疫治疗，但总体疗效仍然非常有限。de 等人的 2 期临床研究。也证实了这一点，总缓解率 (ORR) 为 8% (4/49, 95%CI 2.3%-19.6%)，中位总生存期 (OS) 为5.8 个月（95%CI 4.0-9.5)。本研究结果提示晚期食管癌二线二线虽然上述单独使用PD-1单克隆抗体的治疗有效但疗效有限，迫切需要新的治疗策略。该研究有两个亮点。首先，研究发现PD-L1 CPS≥1的肿瘤样本显示LAG3(P=0.005)和IDO1(P=0.04)基因表达富集) ，表明联合免疫疗法如抗 LAG3/PD-1 或​​抗 IDO1/PD-1 抗体可能是一个有前途的想法；第二个亮点是该研究表明基线循环水平似乎是疾病的有力预测指标缓解，提示除了PD-L1 CPS和TMB，基线循环水平也是一个很好的预测标志物，但总体样本有限，

卡瑞珠单抗联合多西他赛、顺铂和放疗治疗局部晚期食管鳞癌：一项 1b 期研究 [2]

摘要：局部晚期 ESCC 患者同步放化疗后生存率较低。本研究探讨同步放化疗联合抗PD-1抗体卡瑞珠单抗一线治疗此类患者的安全性和可行性。在这项1b期研究（）中，患者接受同步化疗（顺铂25 mg/m2 +多西他赛25 mg/m2，4周）、放疗（2.0 Gy/次，共60 Gy）联合卡瑞珠单抗治疗（ 200 毫克，Q2W，总共 32 周）。主要终点是安全性、耐受性和健康相关的生活质量。次要终点是影像学和病理学反应率、OS 和无进展生存期 (PFS)。在基线和 40Gy 照射后监测肿瘤组织和外周血的潜在生物标志物。共有 20 名患者参加了这项研究。最常见的治疗相关 3 级不良事件包括放射性食管炎（20%）和食管瘘（10%）。8 名患者（40%）发生了严重的治疗相关不良事件。没有与治疗相关的死亡。与健康相关的生活质量并未恶化。13 名患者 (65%) 在 40Gy 照射后达到客观缓解。中位随访时间为23.7个月（95%CI 21.9-24.5)，OS和PFS范围为8.分别为2-28.5和4.0-28.5个月。12个月和24个月的OS率分别为85.0%和6<@ , 分别9.6%; PFS 率为 8< @0.0% 和 65.0%。肿瘤PD-L1表达水平、+树突细胞和外周血IL-27、IL-15、嗜酸性粒细胞趋化因子-3和IL-22与OS有关。一线同步放化疗联合卡瑞珠单抗治疗ESCC安全性可控，抗肿瘤疗效好。值得进一步研究。

图3. 研究整体设计。SHR-1210 代表卡瑞珠单抗，APTN 代表阿帕替尼

表 1. 治疗相关不良事件 (AE)

图4. 缓解持续时间和生存期。(A) 救济期限。(B)-OS 率图。(C)-PFS 图。PD-L1 = 程序性细胞死亡蛋白 1。CR = 完全缓解。PR = 部分缓解。SD = 病情稳定。Pt = 患者。

专家评论

局部晚期不可切除食管癌的标准治疗来源于研究中的同步放疗和化疗。然而，在研究后的二三十年间，同步放化疗的进展非常有限，无论是改变放疗剂量、放疗范围、化疗方案还是添加EGFR单克隆抗体。近年来，免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌取得了很大进展。目前，免疫联合化疗已成为晚期食管癌的一线标准治疗方法。在局部晚期不可切除食管癌患者同步放化疗的基础上，联合同步免疫治疗理论上可能会给患者带来更大的益处。然而，免疫与同步放化疗联合应用的毒副作用以及能否提高同步放化疗的疗效一直是人们关注的问题。天津肿瘤医院庞庆松教授团队在这方面进行了开创性的探索。虽然只有 20 名患者参加了 IB 期研究，但研究结果仍然非常令人兴奋。总体安全性可控，抗肿瘤疗效好。已达到预期研究目标，未来将开展大样本临床研究。打下坚实的基础。事实上，已经有一系列相关的临床研究正在进行中，包括-311研究、-975研究、-CRT研究等。目前的III期临床研究大多会同时进行免疫和放疗，只有少数研究会依次进行免疫和放疗，例如罗氏的研究。对于局部晚期不能切除的食管癌，在同步放化疗的基础上加用免疫治疗是一种非常有前景的治疗方法，但免疫与放化疗是同步还是序贯，是否会显着增加毒副作用，都需要等待大规模III期临床研究的结果。

参考

[1] de LK、AK、S 等。II 与和。J. 2021 年 9 月；9(9):.

[2] W, Yan C, T, 等。到，并在单元格中：a 1b.. 2021 Sep 28;10(1):.