2012年欧洲肿瘤内科学会进展作一综述(图)

2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在奥地利维也纳举行。纵观结直肠癌诊疗领域，虽然没有取得突破，但仍有一些亮点值得关注。本文综述了结直肠癌领域的进展。. ESMO年会正式评选出的结直肠癌领域最佳ESMO包括8项研究、研究、研究、DCCG的MMR/BRAF荟萃分析和5项研究。

分子标志物：MMR 和 BRAF 具有预后价值

荟萃分析在超过 3000 例病例的大样本中探讨了 MMR 和 BRAF 突变的预后价值。不同阶段的基因表达谱不同，IV期患者的MMR表达率明显低于II期患者。

会议的口头报告和荷兰结直肠癌协作组 (DCCG) 的荟萃分析分析了 MMR 和 BRAF 在 mCRC 中的状态及其预后价值。研究者纳入-1、-2、COIN和4个随机对照试验，共3078个有效病例。

分析结果发现，IV期患者错配修复蛋白丢失（dMMR）的表达率为5%，明显低于II期和III期患者（通常为15%～20%）。BRAF突变约占dMMR患者的1/3（34.6%），而错配修复蛋白（pMMR）正常的患者BRAF突变率仅7.2%。

有趣的是，之前的研究表明，处于 II 期的 dMMR 患者的预后优于 pMMR 患者，即 5 年无病生存率分别为 80% 和 56（P=0.009，据报道2008年ASCO年会），但DCCG荟萃分析结果显示，在IV期转移性结直肠癌患者中，dMMR患者的预后明显差于pMMR患者（中位无进展生存期，6. 2 个月 vs. 7. 1 个月，HR=1.23，P

本研究是第一个在转移性结直肠癌患者中进行 MMR 和 BRAF 的大规模研究。该信息表明不同肿瘤阶段的基因表达谱是不同的。MMR在IV期患者中的表达率明显低于II期患者，MMR的疗效和预后作用也减弱。

雷替曲塞是氟尿嘧啶心脏毒性的最佳替代品

该研究令人耳目一新，样本量小，回顾性研究，但具有深远的临床价值。在本次ESMO年会上被评为结直肠癌最佳研究之一。它是“低级方法论和样本二、重要研究成果和使用价值”的成功模式。

虽然不是很常见，但 5-氟尿嘧啶引起的心脏毒性可能会产生严重的后果。一旦发生，临床医生往往不得不忍受痛苦，尽管5-FU是治疗消化道肿瘤不可缺少的组成部分。但从现在开始，临床医生可能会有更好的选择，那就是雷替曲塞。

雷替曲塞是胸苷合成酶 (TS) 的特异性抑制剂。已有多项临床试验证实其作用机制和疗效与5-FU相似。国际批准的适应症是转移性结直肠癌影响的5-FU失败或不耐受。

本次大会的口头报告是来自澳大利亚和英国的一次耳目一新的考验。研究人员收集了 42 名在心脏毒性后改用雷替曲沙的患者的数据（39 例肠癌）。所有患者在氟尿嘧啶治疗期间均出现心脏毒性，随后改用雷替曲沙。综艺比赛（76%是联合项目）。

在 42 名患者中，26% 有缺血性心脏病史，88% 有心脏事件的高危因素，83% 在前 2 个疗程的含氟尿嘧啶化疗期间有心脏毒性，近一半 (48%) 的患者仅表现为典型的心前区疼痛，但心肌酶谱和心电图正常。

第一次心脏事件后，9 名患者再次尝试使用氟尿嘧啶。结果，所有患者再次出现心绞痛。改用雷替曲塞后，没有患者出现明确的心绞痛。一例为疑似病例。对研究结果进行统计处理，显示继续使用氟尿嘧啶，心脏毒性复发率约为20%，而换用雷替曲塞后为0（P=0.001）结果的研究表明，雷替曲塞是发生氟尿嘧啶相关心脏毒性后的安全替代品。

虽然该研究样本量仅为42例，且为回顾性研究，但因其深远的临床价值，在2012年ESMO年会上被评为结直肠癌最佳研究之一。正如评论者所说，这是“低级方法和样本量、重要研究成果和使用价值”的成功范例。

贝伐单抗跨线疗法增加了新的证据

GONO 研究为贝伐单抗的跨线治疗增加了新的证据，无进展生存期的主要终点显着延长。KRAS野生型患者一线贝伐珠单抗治疗失败后，二线继续贝伐珠单抗或换用表皮生长因子受体（EGFR）药物是好是坏，目前尚无定论。

一线治疗失败后，继续在二线治疗中使用抗血管生成治疗，这种策略称为跨线治疗。这种现象首先在贝伐单抗临床注册研究和随机试验研究的亚组分析中观察到。2012年ASCO年会上报道的TML试验是首个前瞻性随机对照临床试验，证实了贝伐单抗的跨线治疗是可行的。本次ESMO年会上，来自意大利的前瞻性随机对照试验再次为贝伐单抗的交叉线治疗增添了新的证据。

试验设计与 TML 研究几乎相同。一线治疗为常规化疗（氟尿嘧啶单药/计划/处方/计划）联合贝伐珠单抗。治疗失败后，二线化疗方案改为方案或±贝伐单抗。计划招募262名转移性结直肠癌患者。然而，2012年5月11日，TML测试发布消息，证实贝伐单抗跨线连续使用显着延长寿命测试提前终止。184例患者的实际入组显示，二线连续使用贝伐单抗将无进展生存期的主要终点从4.97个月延长至6.77个月（HR=0.@ >65，P=0.0062），结果为正，

KRAS野生型晚期肠癌一线贝伐珠单抗治疗失败后，二线治疗是采用贝伐珠单抗跨线治疗策略还是改用抗EGFR靶向治疗（西妥昔单抗或帕尼布单克隆抗体） ，哪个更好，并且没有III期随机对照研究可以给出答案。

靶向药物在辅助化疗领域再次失败

今年年会最重要的原创研究8产生了负面结果。西妥昔单抗在结肠癌的辅助治疗中失败。亚组分析显示，KRAS 野生型患者可以用西妥昔单抗治疗。从中受益。这种特殊的亚组获益能否为个体化治疗提供参考，值得探讨。（相关阅读：将西妥昔单抗加入治疗III期结肠癌切除术后的方案）

继之前报道的三项阴性试验（贝伐单抗：和C-08；西妥昔单抗：研究）之后，最近一项关于靶向药物应用于结肠癌辅助化疗的国际大规模临床试验8也宣告失败。

来自欧洲的8项试验在2012年ESMO年会上被评为结直肠癌领域最重要的原创研究。该研究共纳入 2344 名 III 期结肠癌患者，旨在评估使用方案 ± 西妥昔单抗辅助化疗的价值。

试验的总体结果为阴性，靶向药物西妥昔单抗在结肠癌的辅助治疗中再次失败。其中，野生型KRAS基因1602例。西妥昔单抗治疗组和对照组的3年无病生存率分别为75.1%和78.0%（HR=1.047） ，总生存率分别为 88.3% 和 90.5%（HR=1.092），均表明增加西妥昔单抗没有生存获益。

然而，一项亚组分析显示，KRAS 的 KRAS 野生型患者可以从西妥昔单抗的治疗中获益（146 例，HR=0.555，P=0.0122）亚组获益能否为今后个体化治疗提供线索值得进一步探讨。

会议还口头报告了8项试验中KRAS突变患者的数据。共招募了 744 名患者。方案+西妥昔单抗方案组3年无病生存率分别为70.7%和71.0%（HR=1. 061，P=0. @>65），即西妥昔单抗并没有带来生存获益，也没有造成这组患者的生存。0147号试验中观察到KRAS对于那些有突变的人，他们的生存会受到损害接受/西妥昔单抗辅助化疗后。

免疫调节开始在维持治疗中大显身手

研究表明，转移性结直肠癌患者在标准一线诱导化疗（±贝伐单抗）稳定后，使用免疫调节剂可提高生存率。免疫调节剂可用于治疗结肠直肠癌（包括辅助治疗）。其价值值得进一步研究。

该试验探讨了标准一线诱导化疗（±贝伐单抗）对疾病稳定后转移性结直肠癌患者的疗效，以及免疫调节与安慰剂在维持治疗中的应用。

它是一种非编码 DNA 分子的免疫调节剂和 Toll 样受体 9（TLR9） 拮抗剂，可广泛激活内源性或过继性免疫系统。该研究以 2:1 的比例随机化，实验组接受治疗，每周2次皮下注射60mg，不幸的是，在招募了55名患者后，试验因招募速度太慢而终止。

结果显示，“低危组”可显着受益于免疫调节维持治疗，无进展生存期从2.7个月延长至5.8（HR=0. 39P=0.0133）。这是转移性结直肠癌首次证实免疫调节可以提高生存率，值得进一步研究免疫调节剂在结直肠癌（包括辅助治疗）。

在本次 ESMO 年会上，该测试（终线治疗）也进行了口头报告。由于今年ASCO胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）和ASCO年会上有口头报告，本文不再赘述。事实上，基于这项试验的结果，美国FDA在9月27日的ESMO年会上批准了治疗转移性结直肠癌的适应症。

2012年ESMO大肠癌诊疗指南发布

《Of》杂志于本次ESMO年会第一天9月27日在线发布了《2012年ESMO结直肠癌诊疗指南》。虽然没有安排会议交流，但仍然引起了广泛关注。上一版ESMO结直肠癌诊疗指南发布于2009年，仔细研究了2012年ESMO指南，发现与NCCN指南主要有以下两个方面的区别，除了基本相似.

推荐一：之前的一项研究（在 2008 年 ASCO 年会上报告）发现，患有 dMMR 的 II 期结肠癌患者预后更好，不能从氟尿嘧啶单药辅助化疗中获益。因此，NCCN 指南从 2010 年开始推荐检测 MMR，并建议 dMMR 患者不应接受氟尿嘧啶的辅助化疗。

但ESMO指南认为dMMR只是强预后因素，疗效的预测价值与数据不一致，结论相互矛盾。这可能与结肠癌起源的遗传背景有关：在散发性结肠癌患者中，dMMR对5-FU单药辅助化疗无效；而对于有遗传背景的dMMR患者（如患者），5-FU化疗可能还是有效的。因此，ESMO 指南并未将 dMMR 列为辅助化疗决策的指标。

由于COIN和Ⅶ试验的阴性结果，业界开始质疑含奥沙利铂的方案与西妥昔单抗的相容性。NCCN指南继2012年删除方案和西妥昔单抗联合后，当年第一版删除了方案和西妥昔单抗联合，引起业界一片哗然。

第二个推荐是因为试验的亚组数据、OPUS等结果都表明如果5-FU用于持续静脉输注，即联合抗EGFR制剂，可以获益，问题不在于奥沙利铂。，但在氟尿嘧啶的给药途径中。但NCCN并未采用这些亚组数据，有学者认为NCCN不公平。

在这个问题上，ESMO的态度更令人振奋。从已公布的指南来看，ESMO专家组仍然推荐西妥昔单抗联合用于KRAS野生型1型和2型转移性结直肠癌。对于患者的治疗，1型患者的推荐水平更高（+++）。显然，ESMO专家组接受了上述研究的亚组分析结果。

关于该方案与西妥昔单抗的相容性的争论似乎还将继续。更值得期待的是目前正在中国进行的另一项III期试验，或许能够给出定论。等着瞧。