奥希替尼研究 EGFR-TKI突变阳性晚期，脑转移发生率超过45%

背景：EGFR-TKI突变阳性晚期，目前标准一线治疗为第一代或第二代EGFR-TKI。脑转移是晚期常见的转移部位。在首次诊断时，大约 25% 的晚期患者有脑转移。对于接受治疗的晚期患者，脑转移的发生率更高。即使在接受EGFR-TKI突变阳性晚期患者的晚期患者中，最新研究数据显示，确诊3年后晚期脑转移的发生率超过45%。第三代EGFR-TKI奥希替尼是一种具有CNS活性的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和高选择性突变。它已被批准用于 EGFR-TKI 耐药后呈阳性的晚期患者。在以往的研究中，奥希替尼用于第一代EGFR-TKI耐药后突变阳性的二线治疗，显示出良好的中枢神经系统活性。在III期研究中，与标准治疗相比，奥希替尼用于晚期EGFR突变的一线治疗，并显示出优异的疗效。奥希替尼显着延长患者的中位 PFS（18.9 个月 vs. 10.2 个月；HR=0.46；95%CI：0.37-0.57；P

共有 556 名患者参加了这项研究。奥希替尼组和标准 EGFR-TKI 治疗组分别入组 279 和 277 名患者。对于中枢神经系统（CNS）转移患者，奥希替尼组和标准EGFR-TKI治疗组分别有61例（22%）和67例（24%）；有 >=1 个可测量的 CNS 转移 分别有 22 例 (8%) 和 19 例 (7%)。

在研究设计时，计划对脑转移亚组进行分析，并采用BICR（ ）方法根据v1.1标准评价CNS的ORR、DoR和PFS。根据脑转移是否可测量，将研究人群细分为： CNS 全分析集 (cFAS) - 至少有 1 个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移的患者；CNS 可以评估疗效集 (cEFR) - 仅包括≥1 个可测量的中枢神经系统转移的患者。研究设计如下图所示。

图片：研究设计

比较研究中CNS全分析集的基线特征，奥希替尼组和标准治疗组的基线特征是平衡的。两组患者的中位年龄为63岁，接受过脑放疗的患者比例分别为25%和25%。二十四％。进一步分析CNS全分析组患者的疗效，结果显示奥希替尼组的mPFS明显优于标准治疗组，未达到mPFS且13.9个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86；P=0.014）。比较两组的PFS如下图所示。

在 CNS 全分析集中分析患者的 CNS 反应。奥希替尼组和标准治疗组的CNS ORR明显优于奥希替尼组，CNS ORR分别为66%和43%；OR=2.5（95%CI：1.2-5.2）；P=0.011，疗效数据汇总于下表。

CNS可以评估疗效的浓度，患者的肿瘤缩小率如下图所示。

总结：在脑转移的亚组分析中，与标准治疗组相比，奥希替尼显示出显着的统计学和临床​​意义。显着降低 CNS 进展和死亡风险（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86）。奥克替尼组的 CNS ORR 为显着高于标准治疗组。在CNS全分析集中，ORR分别为66% vs 43%。此外，奥希替尼组的CNS进展事件数显着低于标准治疗组。脑转移亚组分析显示，与EGFR-TKI突变阳性晚期一线治疗的标准治疗相比，奥希替尼可以显着降低CNS进展的风险。

现场专家点评

对于EGFR-TKI突变阳性的晚期，脑转移的发生率更高。研究人群显示，新治疗患者中脑转移患者占20%。此外，之前的研究表明，在接受治疗的患者中，脑转移的发生率超过45%。因此，对于EGFR-TKI突变阳性的晚期患者，脑转移是亟待解决的问题。既往基础研究表明，第一代或第二代EGFR-TKI穿透血脑屏障的能力较差，而奥希替尼穿透血脑屏障的能力强于第一代EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）。很好地穿透血脑屏障。在研究中，我们还观察到奥希替尼的显着 CNS 活性。在研究中，