左旋替尼和来伐替尼联合治疗骨肉瘤的疗效和剂量是多少？

　　乐伐替尼是口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，乐伐替尼甲磺酸盐是胃溶胶囊，空腹或随餐口服，一天一次。乐伐替尼甲磺酸盐=1.23乐伐替尼游离碱。非小细胞肺癌可参考肝癌的临床剂量，体重大于60公斤的患者12mg（等于14.8mg甲磺酸盐）每天，体重小于60公斤的患者8mg（等于9.8mg甲磺酸盐）每天。对于体质虚弱或高龄患者，可酌情减量。

　　这项多中心、开放标签、多队列、1/2 期试验在 6 个国家的 17 家医院进行。符合条件的患者年龄在 2-25 岁之间，患有复发性或难治性骨肉瘤，根据实体瘤 1.1 版的反应评估标准可测量或可评估的疾病，Lansky 运动表现评分或 Karnofsky 表现评分为 50% 或更高，之前接受过 VEGF 或 VEGF 受体靶向治疗，预期寿命至少为 3 个月。

　　该研究包括联合剂量发现 1 期部分（队列 3A）和骨肉瘤患者的 2 期联合扩展（队列 3B）。乐伐替尼以每天 11 mg/m2 的起始剂量口服给药，上限为每天 24 mg,依托泊苷（每天 100 mg/m2 ）加异环磷酰胺（每天 3000 mg/m2 ）在每个 21 天周期的第 1-3 天静脉内给药，最多 5 个周期。乐伐替尼单药治疗在这 5 个周期后继续，直到疾病进展、毒性作用或患者选择停药。1 期主要终点是通过评估剂量限制性毒性来确定推荐的 2 期剂量，2 期主要终点是 4 个月的无进展生存期（PFS）。在完整分析集中测量了 PFS,其中包括所有纳入疗效结果的患者；在接受任何研究药物的所有患者中评估了安全性。

　　发现：30 名患者在 2016 年 5 月 9 日至 2019 年 6 月 3 日期间筛选入队列 3A,22 名患者在 2018 年 9 月 13 日至 2019 年 7 月 18 日期间筛选入队列 3B.3A 队列的 8 名患者，3B 队列的 2 名患者没有资格参加研究。在第一阶段，在 3 名患者中观察到剂量限制性毒性（乐伐替尼 11 mg/m2 联合组一名，14 mg/每天联合组两名），推荐的第二阶段剂量确定为乐伐替尼每天 14 mg/m2 （每日剂量上限为 24 mg/m2 ）和依托泊苷 100 mg/m2 加异环磷酰胺 3000 mg/m2 ，在每个 21 天周期的第 1-3 天静脉内给药，最多 5 个周期。

　　来自第 1 期（队列 3A；n = 15）和第 2 期（队列 3B；n = 20）的 35 名患者接受了推荐的第 2 期剂量治疗，并汇总了他们的结果。根据二项式估计，35 名患者中有 18 名的 4 个月无进展生存率为 51%（95% CI:34-69）。最常见的 3-4 级治疗出现的不良事件是中性粒细胞减少症（35 人中的 27 人 [77%]）、血小板减少症（25 人 [71%]）、贫血（19 人 [54%]）和白细胞计数减少（19 [54%]）。35 名患者中有 26 名 [74%] 出现严重的治疗紧急不良事件，没有发生与治疗相关的死亡。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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