鲁比卡丁 小细胞肺癌，鲁比卡丁卢比卡丁(ZEPZELCA)在转移性小细胞肺癌中的作用机制

基于鲁比卡丁的一项Ⅱ期篮子研究结果（NCT02454972），FDA于2020年2 月接受了鲁比卡丁用于治疗在铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌 (SCLC ) 成人患者的新药上市申请，并已于同年6月15日批准其上市。

　　2019年绿叶制药与PharmaMar达成授权开发和商业化协议，获得Zepzelca（Lurbinectedin 鲁比卡丁）在中国开发及商业化的独家权力，包括小细胞肺癌在内的所有适应症。

　　作用机制概述

　　鲁比卡丁是由PharmaMar 公司开发的一种海鞘素衍生物，是一种可选择性抑制蛋白编码基因转录活性的烷基化类药物，其作用机制包括：

　　1、诱导RNA聚合酶Ⅱ降解，抑制转录过程中RNA合成

　　2、促使肿瘤细胞DNA双链断裂，导致肿瘤细胞S期蓄积，诱导细胞凋亡

　　3、减少肿瘤组织中巨噬细胞和血管的数量，影响肿瘤微环境

　　4、抑制肿瘤细胞DNA损伤修复

　　鲁比卡丁基于以上作用机制发挥广泛的抗肿瘤作用，其中小细胞肺癌、BRCA1/2突变乳腺癌、铂类耐药卵巢癌及染色体易位所致肉瘤等对鲁比卡丁尤为敏感。

　　DNA是由两条反向平行的右旋多聚核苷酸链组成的双螺旋结构，两条链上每一对碱基相对于相邻的碱基对均旋转36°，这种结构就形成了两个清晰的裂口，称为大沟和小沟。鲁比卡丁可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基相结合，引起DNA螺旋小沟加宽，并向大沟弯曲，形成鲁比卡丁-DNA加合物，加合物的形成会抑制DNA上蛋白质编码基因主动转录，导致DNA模板上RNA聚合酶Ⅱ延长的不可逆停滞，诱导DNA双链断裂并阻止DNA修复，最终使细胞周期紊乱并导致细胞死亡。

　　细胞学实验显示鲁比卡丁对多癌种细胞系的RNA合成均有抑制作用，鲁比卡丁用药后40分钟和2小时，总体上分别抑制40%和80%RNA的合成。此外，经鲁比卡丁治疗后，对转录过程中涉及的组分变化情况进行分析发现，肺癌细胞RNA聚合酶Ⅱ的最大亚基Rpb1以磷酸化的形式迅速消失。

　　为了探究RNA聚合酶Ⅱ磷酸化与降解的关系，将肺癌细胞用磷酸化激酶抑制剂（DRB）预处理，随后加入鲁比卡丁，结果发现，RNA聚合酶Ⅱ磷酸化被抑制，且未被鲁比卡丁所诱导降解。该研究证明RNA聚合酶Ⅱ磷酸化是鲁比卡丁促使其降解的必要条件。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径。研究还发现鲁比卡丁诱导RNA聚合酶Ⅱ降解依赖于泛素-蛋白酶体系统，当RNA聚合酶Ⅱ磷酸化后通过泛素-蛋白酶体系统促使其降解。

　　小结：在鲁比卡丁诱导RNA聚合酶Ⅱ降解的过程中，鲁比卡丁首先与肿瘤细胞DNA小沟中的鸟嘌呤残基相结合形成鲁比卡丁-DNA加合物，促使RNA聚合酶Ⅱ磷酸化，继而通过泛素-蛋白酶体系统促使磷酸化的RNA聚合酶Ⅱ降解。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：小细胞肺癌新药鲁比卡丁/卢比卡丁在临床治疗中显示出良好的抗肿瘤活性？

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