【专家专访】陈功教授在ESMO2014谈大肠癌进展

2014 年 ESMO 活动于 9 月 26 日至 30 日在西班牙马德里举行。会议期间，陈功教授及时分享了大肠癌的重要进展，每天可谓是一场难得的知识盛宴。南通市第二人民医院肿瘤内科张秀兵

详情请阅读：

【ESMO Live Shot】陈工教授解读大肠癌口头报告（二)

p>

【ESMO Live View】陈功教授解读大肠癌口头报告（一)

陈宫教授：大肠癌亮点指南

27日下午直肠癌教育课结束后，陈宫教授接受了医脉通的专访，从各个层面分析了大肠癌的进展。陈教授对靶向药物头对头对比的深入理解，更是令人耳目一新。我们力求为读者详细呈现采访内容。

陈功教授在ESMO会议现场

维持疗法：三本试验带来的临床启示

最新的美国指南和ESMO指南都特别强调维持治疗，这一理念已经深入人心并得到广泛认可。在27日上午发布的口头报告中，大肠癌的维持治疗有3种。

AIO 0207 试用

AIO 0207试验之前已经报道过好几次了，这次报道的结果并不是特别新。我同意教授的观点，目前贝伐单抗联合氟尿嘧啶基本可以作为标准的维持治疗方案。虽然这种模式已经得到认可，但仍然存在一些问题。

首先，早期诱导化疗的时间限制。 AIO 0207 试用期为 6 个月，-3 试用期为 4.5 个月。每个试验的选择标准不同，因此诱导化疗的最佳时间尚无定论。

其次，使用哪种方案的问题。从今天的这些研究来看，贝伐单抗联合单药氟尿嘧啶是一种标准。在 AIO 0207 研究中，贝伐单抗单药与标准维持治疗模式相比实现了非劣效性，非治疗组未达到非劣效性，因此研究人员建议贝伐单抗可考虑作为一种维持方法，但临床意义不是很大。教授还认为贝伐单抗单药不是一种相对理想或标准的维持治疗方式。

试炼

以前曾报告过试验，今年有一些更新。之前，-2项试验告诉我们，抗EGFR西妥昔单抗抗和抗VEGF贝伐单抗的组合不是1+1>2，所以临床上没有使用。然而，实验却走上了这条路，重组了抗VEGF和抗EGFR这两种途径。实验中抗EGFR使用的是TKI厄洛替尼，不是单克隆抗体。

他们做了很多基础研究，证明两者有协同作用，也证实厄洛替尼+贝伐单抗维持治疗比单独使用贝伐单抗维持治疗有更好的趋势。研究人员认为，它可以作为常规的临床治疗方案。我同意教授的评价，本研究的对照组是贝伐单抗。抗生素不是公认的标准维持治疗方案。如果对照组是贝伐单抗加氟尿嘧啶，试验组是贝伐单抗加厄洛替尼，可能更有意义。

实验最大的启示是，我们认为这两种途径的结合是不可行的，但似乎世界上没有绝对的，只有单克隆抗体方面，比如帕尼单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗，两种途径的联合都失败了，但改用抗VEGF和抗联合可能是另一个结果。

-2 试用

关于维持治疗的三项研究中最令人惊讶的是-2试验，该试验首次证明了西妥昔单抗是否可以用于维持治疗，这是一项创新。

维持治疗需要遵循几大原则，即有效、低毒、适合长期使用。此外，还必须考虑生活质量和经济效益。 -2 试验不同于其他维持治疗研究。对照组不是另一种维持治疗模式，而是用西妥昔单抗持续治疗。严格来说，西妥昔单抗的维持性很难判断。治疗价值。当然，如果在临床治疗中采用化疗联合靶向治疗或联合西妥昔单抗的治疗模式，无论是治疗至疾病进展，还是尽早停止化疗并维持西妥昔单抗治疗，本研究将打开一扇大门。新概念。我们也可以在抗EGFR治疗领域考虑这样的模型。

该研究是为非劣效性而设计的。实验组停止化疗，采用西妥昔单抗维持治疗。从终点，非劣效性成立。它开辟了一种新的治疗模式。如果在EGFR抗体治疗模式下，病情没有进展，完全停止治疗是不现实的，如果继续化疗毒性太大，可以考虑这种模式。没有以前的证据证明这一点，但-2试验的暗示。

对这项研究仍有许多担忧。首先，数据显示皮疹、腹泻等很常见。其次，西妥昔单抗是否适合长期使用仍是需要更多研究证实的问题。

辅助化疗：不足为奇

另一个-2试验的口头陈述，虽然是LBA，但结果并没有太令人意外的惊喜。之前所有以奥沙利铂为基础的辅助化疗联合贝伐单抗的试验均以失败告终。 -2试验使用单药卡培他滨联合贝伐单抗，结果再次为阴性。这可能是结直肠癌辅助化疗不太可能从靶向治疗中受益的一个基本共性。大肠癌辅助化疗靶向治疗的大门已经关闭。

新药治疗mCRC的价值得到肯定

根据试验，FDA 应批准 TAS-102 用于 mCRC 的终线治疗。在过去十年中，许多靶向药物已获得批准，例如帕尼单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、瑞戈非尼和阿柏西普。如果TAS-102获批，它将成为近十年来除卡培他滨外唯一获批用于治疗mCRC的细胞毒药物。

TAS-102是日本大鹏公司研制的一种新型抗核苷代谢药物，可口服给药。以及摩尔比为 1:0.5 的酶抑制剂 (TPI)。 TPI可以抑制胸苷磷酸化酶（TP），减少FTD的降解，通过与肿瘤细胞DNA结合，抑制DNA合成和生长而发挥抗肿瘤作用。由于TAS-102的代谢和作用机制与5-FU完全不同，对氟尿嘧啶耐药的肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性。目前，最后一线治疗是有效的。如果往前走，一线治疗还是辅助治疗是否有效值得关注。

靶向药物头对头研究：我们应该站得更高，看得更远

目前大肠癌的靶向治疗主要分为两大类：抗EGFR和抗VEGF两条治疗途径。本次ESMO大会大肠癌口头报告有专场讨论mCRC一线靶向治疗之争。这不再是两种产品之间的简单竞争，也不仅仅是两种抗 VEGF 和抗 EGFR 的治疗。路线的竞争，但通过这两种药物或两种治疗路线的比较，应该体现出我国医学界近年来在晚期结直肠癌治疗中选择的精细化和个体化的治疗策略，即基于生物标志物富集的治疗策略。对有效/排除不负责任群体的个体化/分层治疗策略能否成功。

任何药物的有效率都是确定的。化疗仅对40%-50%的患者有效。比如有的患者对奥沙利铂敏感，有的患者接受奥沙利铂，有害无益。 ，现在的问题是没有辨别能力。过去，所有患者都采用一定的治疗方法，现在都在寻求个体化治疗或分层治疗。我们很难做到个体化治疗，但可以逐步做到分层治疗。分层治疗就是将患者分成不同的阶层，某一阶层的患者接受某一类型的治疗。以前，分层是基于阶段的。比如I期患者没有接受辅助化疗，II期有争议，III期必须做。基于肿瘤标志物的分层更加准确。我们的目标是这个，但是由于基础研究的限制，目前还做不到。

与化疗类似，贝伐单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗等的总有效率可能为40%。如果患者对这些药物有反应，那么结果很可能是一样的，具体来说，拿 40 名对贝伐单抗有反应的患者和 40 名对西妥昔单抗有反应的患者，他们比较，结局可能是一样的。例如，在 FIRE-3 试验中，我们没有关注 ITT 人群，而只关注有效人群。当比较有效的贝伐单抗患者和西妥昔单抗有效的患者时，我猜结果很可能是相同的。

但目前尚无VEGF通路的标志物来确定哪些患者有效或无效。因此，对于贝伐单抗这一线，要挑出这40名患者，需要治疗100名患者。如果把他们放到组里，这40名患者的效果就会被稀释。总体而言，本组的疗效可能较低。 EGFR 通路现在有一个排除指数。以前是KRAS，现在是RAS，可以排除无效患者。具体来说，现在只需要治疗50-55名患者，就可以选出40名有效患者。与另一组需要治疗100名患者选择40名患者相比，这种效果是不言而喻的。因此，如果anti-EGFR通路没有给人群带来更大的益处，从广义上讲，业界关于以RAS作为生物标志物指导mCRC个体化治疗的梦想能否成功存疑。

我们可以推测，几年后，如果我们找到一个预测抗 VEGF 疗效的靶点，称之为 X。通过 RAS 筛选患者进行抗 EGFR 治疗，X 筛选患者进行抗 VEGF 治疗，头部这两类患者的头对头比较可以称为真正的抗EGFR和抗VEGF头对头比较，因为这样比较的是各自的优势组。

探索结直肠癌的驱动基因是一项挑战

在27日下午的大肠癌教育专题会议上，教授在报告中还提到RAS是否在RAS时代之外。还有其他标记。总的来说，在辅助化疗中，已经探索了很多基因，但从疗效预测的角度来看，目前还不尽如人意。在晚期大肠癌方面，虽然有不同的分子亚型，但目前还没有确诊和临床适用的亚型。不过，这是一个新兴领域，肯定是未来的方向。然而，关于结直肠癌的潜在机制和驱动基因的基础研究尚未取得突破。当然是找到好的预测标记。难度，真的是很大的挑战。