EGFR-TKI药物与EGFR基因突变受体酪氨酸激酶疗效最重要

1. EGFR-TKIs 和 EGFR 基因突变

EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，该区域的激活或磷酸化对与癌细胞增殖和生长相关的信号传递具有重要意义。EGFR作为癌症治疗的分子靶点引起了广泛关注，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-、EGFR-TKI）和抗EGFR抗体等。

大量研究表明，EGFR基因突变状态是EGFR-TKI疗效最重要的预测因子。检测非小细胞肺癌患者EGFR基因突变状态具有重要的临床意义，是确定患者是否可以接受EGFR-TKI治疗的前提。

.关于 (EGFR) (TKI) 的数据

as -Line for With EGFR- Lung

《非小细胞肺癌临床实践（NCCN）指南（2013年版）》建议在晚期肺腺癌患者的病理评估中检测EGFR、KRAS、ALK基因突变状态，以指导TKI药物治疗.

2. () 和 EGFR 突变

EGFR 和 ALK 突变的靶向治疗是目前晚期非小细胞肺腺癌 () 患者的标准治疗。然而，这些药物的作用通常是短暂的，会在 6-18 个月内产生耐药性，这是因为癌细胞可以通过突变和改变其生长模式来逃避 EGFR 或 ALK 抑制剂的治疗活性。获得性耐药与 EGFR 酶结构域的二次突变（例如 ）、替代激酶突变（例如 MET）、组织学转变（从 SCLC）和上皮到间质转变有关。据报道，突变占获得性耐药突变的 60%。

FDA 批准用于 EGFR 突变阳性的晚期患者。在此前报道的两项临床研究（AURA/）中，有效率达到61%，EGFR-TKI进展后患者的疾病控制率达到91%。

42 在 2016 年版 NCCN 非小细胞肺癌指南中，新增了对 TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）耐药的检测来指导用药。

3.克唑替尼和ALK、ROS1、MET基因突变

克唑替尼（）是一种ALK、ROS1、MET（高水平MET扩增或MET外显子14跳跃突变）酪氨酸激酶抑制剂，2011年获美国FDA批准用于治疗ALK阳性局部晚期或晚期患者非小细胞肺癌。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌（）的关键启动子癌基因。在患者中，虽然只有 5% 的患者会有 ALK 基因重排。但其表达产物为嵌合酪氨酸激酶，可不断促进细胞增殖，导致肿瘤发生和转移。克唑替尼对ALK重排晚期非小细胞肺癌患者的有效率达到60%以上。

美国病理学会、国际肺癌研究协会和分子病理学会发布的《2013年肺癌分子标志物检测指南》明确指出，ALK应检测所有腺癌成分。2013年6月，中国肿瘤生物标志物专家委员会发布《中国间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌诊断专家共识（2013年版）》（简称《共识》）临床肿瘤学会指出：ALK融合基因检测可对潜在疑似ALK基因融合变异的患者进行[8]。《非小细胞肺癌临床实践（NCCN）指南（2013 V2）》

2015 年，FDA 批准克唑替尼用于潜在治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌（）。ROS1 阳性约占所有病例的 1%，代表 ROS1 的特定分子亚型。FDA 基于对全球 I 期研究（1001） 扩展队列）数据的分析。数据显示客观缓解率 (ORR) 为 72% (95%CI: 58-84%)，中位缓解持续时间17.6 个月，中位无进展生存期 19.2 个月。

除了 EGFR 突变和 ALK 基因融合，2016 版 NCCN 非小细胞肺癌指南列出了非小细胞肺癌的新靶点和治疗方案：

4. 曲妥珠单抗和 HER2 基因扩增

人表皮生长因子受体 2 (HER2） 由原癌基因 erbb-2 编码，erbb-2 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体家族的成员，参与肿瘤发生和胚胎发生。对发育起着重要作用，研究发现HER2基因异常与乳腺癌和胃癌的发生发展密切相关，25-30%的乳腺癌患者有HER2基因扩增，约20%的胃癌患者有HER2基因扩增。

曲妥珠单抗 ( ) 是一种单克隆抗体，可以特异性结合 HER2 受体的细胞外区域。它通过干扰HER2与其他家族成员之间异二聚体的形成来抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡。曲妥珠单抗是 FDA 于 1998 年批准的第一个靶向 HER2 的人源化单克隆抗体，用于治疗 HER2 过表达的转移性乳腺癌和胃癌。

研究表明，HER2 扩增的乳腺癌或胃癌患者可从曲妥珠单抗中获益，而 HER2 扩增的患者效果较差。2011年《NCCN乳腺癌临床实践指南（中文版）》和《卫生部乳腺癌诊疗规范》均明确指出，乳腺癌患者在接受靶向药物曲妥珠单抗治疗前必须进行HER2基因扩增检测。使用曲妥珠单抗作为临床治疗措施的决定基于测试结果。2011年《NCCN胃癌临床实践指南（中国版）》和《卫生部胃癌诊疗指南》推荐曲妥珠单抗作为转移性胃癌的一线和二线药物，