草根探索的“靶向轮换”真的可行吗？（上）

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豆精灵与“目标轮换”

相信大多数论坛患者都会听到“有针对性的轮换”这个词。是交替使用两种或两种以上靶向药物，以达到延缓耐药性和增加药物敏感性的目的。

这种方法最早的实践和推广，无疑是“与癌症共舞论坛”“豆之魂”的精神领袖。根据其多年的用药经验，编写了《靶向药物轮换使用》，并发表在论坛上。

文章详细介绍了定向旋转的方法和实际操作步骤。内容更具体到药物的用量和使用天数，甚至对使用过程中的禁忌症进行了阐述。

在靶向药种类稀缺、不享受医保覆盖的时代，靶向药的价格非常昂贵。一方面大家谨慎使用靶向药，同时担心靶向药耐药后就没有药可用了。“靶向轮换”独特的用药方式，可以延缓耐药性，达到更长时间控制肿瘤的目的。那时，就像是在平静的水中发射“核弹”。众人围观学习，阅读帖数接近惊人的50万。

为了解答大家对靶向轮换的疑惑，也为了让大家更好的了解靶向轮换，韩叔又写了一篇文章——对靶向药物四步法的详细讲解。

帖子对“韩氏四步法”做了进一步的解析，让大家更好的理解靶向药轮换的含义。同时，也吸引了更多的患者跟风。

当然，有赞成就有反对。有人认为，韩叔这种针对性轮换用药的方法是有违科学的，不一定能取得好的效果。

那么草根探索的“定向轮换”真的可行吗？难道是因为“幸存者偏差”，有的患者利用轮换取得好的效果，主动在论坛发帖，而没有效果的则很少发帖，造成了广大患者“有针对性的轮换”的错觉好结果？有没有标准化的临床试验来比较两组基本相同的患者，一组采用“靶向轮换”，另一组不进行轮换？

这次我报道了两项“有针对性的轮换”研究。与论坛草根探讨的“靶向轮换”不同的是，这两项“靶向轮换”临床研究主要是第一代。在二代药或三代药轮换期间，期间未添加靶向抗血管生成药物。

02

WCLC 的两项“定向轮换”研究

阿法替尼和奥希尼布一线轮换

/Alt 是由日本研究人员发起的一项单臂 II 期临床研究，旨在探索奥希替尼和阿法替尼轮换的可行性。

测试背景：

以往的研究将奥希替尼和阿法替尼联合使用，表明阿法替尼和奥希替尼疗效互补，可以克服彼此的耐药性。这也为两药轮换奠定了基础。.

同时，由于担心两者联合和轮换会增加药物的副作用，研究人员将阿法替尼的剂量限制在每天20mg。

测试设计：

该研究招募了 46 名未经全身治疗的晚期 EGFR 突变患者。受试者先接受 80 mg 奥希替尼治疗 8 周，然后轮换至 20 mg 阿法替尼治疗 8 周，然后改用 80 mg 奥希替尼治疗 8 周，然后轮换直到患者病情进展或出现严重不良反应。

该研究的主要终点是 1 年 PFS 率。

检测结果：

1 年 PFS 率为 70.18% (60%CI: 63.9%-75.59%, 95%CI: 54.22% - 81.48%)，未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。

客观缓解率 (ORR) 和一年生存率 (OS) 分别为 69.6% (95%CI: 54.2%-82.3%) 和 9 3.48%（95%CI：81.13%-97.85%）。

在安全性方面，腹泻（73.9%）、皮疹（63.0%）和甲沟炎（52.2%）是最常见的不良反应。安全性符合预期，未发生严重不良反应。

概括：

虽然检测结果没有达到预定目标，但总体比较接近奥希替尼一线治疗的结果，轮换用药的安全性也符合预期。在可控范围内，未出现严重不良反应。

二线奥希替尼和吉非替尼轮换

与上述/Alt Tria研究原理类似，奥希替尼与吉非替尼的组合也具有互补作用，可能会延缓相互耐药性的发生。

基于此，澳大利亚研究人员开展了单臂II期临床研究，以验证奥希替尼和吉非替尼轮换用于非小细胞肺癌二线治疗的可能性。

测试设计：

该研究招募了 47 名晚期 EGFR 突变患者，这些患者在接受第一代或第二代 EGFR 靶向药物治疗后发生了继发性突变。受试者需要接受80mg奥希替尼8周，然后轮换至一剂吉非替尼4周，然后轮换至80mg奥希替尼4周，然后每隔4周轮换直至疾病进展。或不能耐受不良反应。疾病进展后，可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个 28 天周期的第 1 天和第 3 个和第 4 个 28 天周期的第 15 天收集血液样本。

该研究的主要终点是 1 年 PFS 率。

检测结果：

该试验的1年PFS率为38%，中位PFS9.2个月，至治疗失败的中位时间9.4个月，ORR为40%。

安全性方面，头痛、恶心等不良反应各发生2例。中断治疗2例，死亡1例，判断为与治疗无关，安全性相对可靠。

概括：

该研究的1年PFS率为38%，与奥希替尼二线治疗数据相差不大，在安全性方面未出现严重不良反应。

03

“靶向轮换”效果不好，加化疗怎么办？

因为韩叔叔做过肝脏置换手术，不能用化疗。因此，韩叔的探索主要集中在各种靶向药物的轮换上。如果将化疗的全身治疗方案融入疾病管理的全过程，是否会取得更好的效果？我们还是用临床数据说话：

2017年，美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了一项肺癌靶向药物研究：

2014年3月至2016年5月，研究人员招募了45名EGFR敏感突变（外显子19缺失突变或突变）的晚期非小细胞肺癌患者。

入组患者接受一线易瑞沙治疗，耐药后接受化疗。化疗进展后，他们再次接受易瑞沙治疗。

结果表明，再次使用易瑞沙后，有效率4.7%，疾病控制率为69.8%；中位无进展生存时间和总生存时间分别为4.、@>4个月和8.0个月。

近70%的疾病控制率表明，化疗仍具有一定的“复敏”作用。

我国首个由中国专家宋勇/吴一龙牵头的EGFR靶向再挑战研究也给出了同样的结论。

该研究设定为一线吉非替尼耐药，二线化疗进展，三线挑战吉非替尼。

结果显示，43例患者在8周的随访期内，吉非替尼三线再治疗的ORR（客观有效率）4.7%，DCR（疾病控制率） ) 是 69.8%。中位 PFS（无进展生存期）为 4.4 个月，中位 OS 为 10.3 个月。

两个实验研究的结果惊人的相似，只有OS有一定的差异，说明实验结果还是很可靠的。化疗确实可以在一定程度上逆转耐药性。

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“定向轮换”的前进方向是什么？

在韩叔探索的“靶向轮换”中，有一个非常关键的步骤，加入了一种抗血管生成靶向药物——阿西替尼。根据现有经验，抗血管生成靶向药物不区分靶点，类似于一些化疗药物的作用。既然从临床上看，化疗对靶向药物的再敏化有一定的作用，那么如果我们把抗血管生成靶向药物看作是一种“微化疗”会不会延迟靶向药物的耐药性？至少没有类似的临床研究已经看到了。

另外，如果在上述两种一、二、三代药物的轮换研究中，可以实现更“精准”的检测，实时动态监测血液含量的变化，而第三代可根据内容变化使用。药物奥西替尼的临床结果会改变吗？

综上所述，上述四项临床试验并未证明“靶向轮换”有助于延缓耐药，但并未说明会加速耐药。至少在安全方面，它并没有否认“有针对性的轮换”。如果未来有一个“化疗顺序+靶向轮换”的临床研究更贴近基层个体的探索，或许能给我们带来更多的帮助。

参考：

[1] FP14.16-2 of the with and for-with EGFR-Non-Cell Lung (/Alt )。WCLC 2020

[2] P76.64-and as-Line for EGFR-a ().WCLC 2020

[3] Q, Ke E, Niu F, Deng W, et al. EGFR-TKI 在 EGFR- 肺治疗中的作用.. 2017 Jan 17;8(3):4994-5002.

[4] 宋永，吴一龙等。和 as -line in With EGFR With -line by -line A -Arm,, II (RE-, ).2019