LAROTRECTINIB在NTRK基因融合实体瘤中的临床疗效及注意事项

　　Larotrectinib（拉罗替尼，Vitrakvi）是原肌球蛋白受体激酶（trks）trka、trkb和trkc.trka的抑制剂，trkb和trkc由基因ntrk1、ntrk2和ntrk3编码，参与这些基因与不同伙伴的帧融合可导致组成性激活，嵌合TRK融合蛋白，促进肿瘤细胞增值和存活。而Larotroctinib可以抑制原肌球蛋白受体激酶，所以说，拉罗替尼可以抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

　　在三个多中心、开放标签、单臂临床试验LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687)和NAVIGATE (NCT02576431)中，对NTRK基因融合的无法切除或转移性实体瘤儿童和成人患者接受拉罗替尼治疗的疗效进行了评估。

　　体表面积大于1㎡的成人或儿童患者，每次接受拉罗替尼100mg,每天两次；体表面积小于1㎡的儿童患者，每次接受拉罗替尼100mg/㎡（按体表面积计算），每天两次，最大剂量为100 mg.所有患者接受治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。试验主要观察终点为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。

　　对疗效的评估是基于55名NTRK基因融合的实体瘤患者，他们的基线特征为：中位年龄45岁；22%的患者<18岁，78%的患者≥18岁；男性53%；67%为白人，7%为西班牙裔/拉丁裔，4%为亚裔，4%为黑人；ECOG评分为0~1(93%)或2(7%)；82%的患者有转移性疾病，18%的患者有局部晚期不可切除的疾病；98%的患者之前接受过癌症治疗，包括手术、放疗或全身治疗，在这些患者中，82%的患者先前接受系统治疗方案的中位数为2，35%的患者先前接受了三种或以上系统治疗方案；最常见的癌症是唾液腺癌(22%)、软组织肉瘤(20%)、婴儿纤维肉瘤(13%)和甲状腺癌(9%)；NGS检测到NTRK基因融合患者50例，FISH检测到NTRK基因融合患者5例。

　　试验结果表明，所有患者的ORR为75%，CR为22%，PR为53%；DOR≥6个月的患者比例为73%，DOR≥9个月的患者比例为63%，DOR≥12个月的患者比例为39%。

　　软组织肉瘤患者的ORR为91%，DOR范围为3.6个月~33.2个月；唾液腺癌患者的ORR为83%，DOR范围为7.7个月~27.9个月；婴儿纤维肉瘤患者的ORR为100%，DOR范围为1.4个月~10.2个月；甲状腺癌患者的ORR为100%，DOR范围为3.7个月~27个月；肺癌患者的ORR为75%，DOR范围为8.2个月~20.3个月；黑色素瘤患者的ORR为50%，DOR范围为1.9个月~17.5个月；结肠癌患者的ORR为25%，数据截止时患者的DOR为5.6个月；胃肠道间质瘤患者的ORR为100%，DOR范围为9.5个月~17.3个月。2例胆管癌患者中，一例患者疾病稳定，另一名患者未评估；1例阑尾癌患者疾病稳定；1例乳腺癌患者疾病进展；1例胰腺癌患者疾病稳定。

　　拉罗替尼最常见的不良反应有：疲劳（37%）、恶心（29%）、头晕（28%）、呕吐（26%）、咳嗽（26%）、便秘（23%）、腹泻（22%）、发热（18%）、呼吸困难（18%）、周围性水肿（15%）、体重增加（15%）、头痛（14%）、关节痛（14%）、肌痛（14%）、腹痛（13%）、肌无力（13%）、食欲下降（13%）、背痛（12%）、肢体疼痛（12%）、高血压（11%）、鼻塞（10%）、跌倒（10%）。

　　警告注意事项

　　神经毒性

　　在176例接受拉罗替尼治疗的患者中，53%的患者发生了不同程度的神经不良反应，其中6%为3级，0.6%为4级。3级神经不良反应包括谵妄(2%)、发音障碍(1%)、头晕(1%)、步态障碍(1%)和感觉异常(1%)。仅1例患者为4级脑病。导致剂量调整的神经不良反应包括头晕(3%)、步态障碍(1%)、谵妄(1%)、记忆障碍(1%)和震颤(1%)。

　　肝脏毒性

　　在接受拉罗替尼治疗的176例患者中，45%的患者转氨酶升高，包括6%的患者出现3级AST或ALT升高，1例患者出现4级ALT升高。AST升高的中位时间为2个月，ALT升高的中位时间为2个月。4%和6%的患者因AST和ALT升高导致剂量改变，2%的患者永久停药。

　　胚胎毒性

　　基于先天性突变导致TRK信号改变的人类受试者的文献报道、动物研究的发现以及其作用机制，拉罗替尼在给孕妇使用时可能造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在治疗期间和接受最后一剂拉罗替尼后一周内使用有效的避孕方法。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：靶向药拉罗替尼/拉克替尼(VITRAKVI)在晚期肺癌中疗效具有持久性？

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