阿托伐他汀苏可欣治疗血小板减少症的疗效和安全性如何？

2020年7月4日，阿伐曲泊帕（Avatrombopag）在中国上市。阿伐曲泊帕是新一代口服小分子TPO-RA。美国食品和药物管理局（FDA）批准阿伐曲泊帕用于治疗慢性肝病（Chronic liver disease, CLD）导致的血小板减少症。与输注血小板不同的是，阿伐曲泊帕在增加血小板计数方面可以预测，可作为血小板输注的替代治疗；可用于择期行诊断性操作或者手术的CDL相关血小板减少症的成年患者治疗。

　　ITP是一种自身免疫疾病，其特征为患者外周血小板计数减少（外周血小板数 <100×109/L）。患者临床症状主要表现为出血趋势增加，如皮肤黏膜自发性出血等。但 ITP 的发病机制尚不完全清楚，目前认为，病原性抗血小板自身抗体与T 细胞介导的血小板破坏以及巨核细胞功能受损是其主要致病机理。

　　原发ITP常表现为持续性、复发性，临床上难以治疗。其临床治疗目标是帮助患者恢复一个可以满足止血功能的血小板数，对于有症状的患者，外周血小板数应维持在（20~30）×109/L，以防止大出血的发生。目前，成人原发性ITP的治疗分为一、二线治疗，系基于原发ITP发病过程中涉及到的各种病理生理学机制，从抑制自身抗体的产生、调节免疫细胞的失衡以及促进血小板生成等方面对患者进行治疗。

　　ADAPT-1和ADAPT-2是两项设计完全相同的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床试验，分别纳入231例和204例择期行侵入性检查或手术的CLD相关血小板减少症患者。两项研究的主要终点均为术后7 d内不需要输注血小板或进行抢救的患者比例。两项研究结果均提示阿伐曲泊帕可显着降低择期行侵入性检查或手术的CLD相关血小板减少症成人患者术后7d内需要输注血小板或进行抢救的患者比例。此外，与安慰剂相比，阿伐曲泊帕可使患者的血小板计数增加，并增加侵入性操作当日达到目标血小板计数≥50×109· L-1的患者比例。

　　一项随机、安慰剂对照、国际多中心的Ⅲ期试验纳入了49例慢性ITP患者，随机接受阿伐曲泊帕 20 mg·d-1（ n = 32）或安慰剂（ n = 17）治疗。研究分为核心和开放标签研究两个阶段，其中核心研究阶段为6个月，核心研究结束后部分患者进入开放标签延长试验，进一步随访至96周。主要研究终点为累计血小板计数≥50×109· L-1且未发生因出血进行抢救的时间（周），次要研究终点为服药后第8日的血小板应答率（血小板计数≥50×109· L-1）。研究结果显示阿伐曲泊帕组和安慰剂组达到主要终点分别为12.4周和0周（ P < 0.001），血小板应答率为65.63% 和 0（ P < 0.001）。此外，阿伐曲泊帕组ITP的合并用药减少。

　　Ⅰ期临床研究显示，接受阿伐曲泊帕治疗的健康受试者未发生严重不良事件（SAE）、剂量限制性毒性、死亡事件、因不良事件（AE）导致的停药事件、血栓形成事件或肝功能异常事件。在择期行侵入性操作的CLD患者中进行的Ⅱ/Ⅲ期研究显示，阿伐曲泊帕耐受性良好，与安慰剂相比未显着增加AE的发生，且AE多为轻中度。对于慢性丙型肝炎患者，FDA提醒采用艾曲泊帕（作用机制与阿伐曲泊帕相似）联合干扰素和利巴韦林治疗可能增加肝功能失代偿风险，并增加严重和潜在致命肝毒性风险，需监测肝功能并按建议停止用药。而ADAPT-1和ADAPT-2研究中无相关证据表明阿伐曲泊帕与肝毒性相关。在ITP患者中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果显示，阿伐曲泊帕AE的发生率与其他TPO受体激动剂相当，其中最常见 （≥10%）的AE是疲劳、头痛、挫伤和鼻出血，而血小板计数增多的AE呈剂量相关性，调整暴露时间后SAE的发生率（1.2%）较安慰剂（0.7%）也未明显增加。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：用于血小板减少症的药物阿伐曲泊帕/阿伐曲波帕的作用机制和临床疗效

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