泊那替尼治疗急性慢性粒细胞白血病的疗效和最佳剂量是多少？

　　普纳替尼（Ponatinib）是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。

　　普纳替尼作为一种口服TKI，已有研究（PACE研究）证明普纳替尼单药治疗急变期慢性髓系白血病（CML-BP）有效。既往也有病例证明，氟达拉滨+阿糖胞苷+伊达比星+粒细胞集落刺激因子（FLAG-IDA）的强化疗方案治疗CML-BP能达到较好的疗效。因此，Mhairi Copland等人设计了MATCHPOINT研究，以确定普纳替尼与FLAG-IDA方案联合治疗CML-BP患者的可耐受性和最佳剂量。

　　MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究，纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体（Ph）阳性或BCR-ABL1阳性 CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。

　　研究过程中，患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始，按EffTox推荐剂量服用普纳替尼30mg/d，至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复，说明普纳替尼可连续给药超过28天。若患者经治疗未出现疾病缓解，则将普纳替尼剂量增至45mg/d，若出现药物毒性反应，则减至15mg/d。

　　该研究在基线时以及每个治疗周期的第1、2、3、4、5、8、15、22和28天时进行随访，若达到恢复期，则改为每周一次随访。该研究也定期评估患者血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。患者诊断时和普纳替尼+FLAG-IDA诱导达慢性期后，需采集外周血标本，进行基因的二代测序。不良事件的测量是依据《不良事件通用术语标准（第4版）》，在患者报告不良事件时，进行持续评估。主要研究终点为确定普纳替尼的剂量，评估普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时的有效性和耐受性。次要终点为监测普纳替尼的毒性、完全细胞遗传学反应（0% Ph阳性细胞）、主要分子缓解（BCR-ABL1水平≤0.1%）和完全血液学反应。

　　在2015年3月19日至2018年4月26日期间，MATCHPOINT研究共招募了17例患者，其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天，但完成了第2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。该研究中位随访时间为41个月（范围36-48个月）。

　　16例患者中有11例（69%）经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到慢性期；3例患者达到完全血液学反应，其他患者均为经充分评估后，外周血计数恢复不完全；主要分子学缓解的患者中，5例（31%）经第1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗后达到了缓解状态。

　　16例患者均接受了30mg/d普纳替尼治疗，其中4例（25%）患者在第1个治疗周期后出现了剂量限制性毒性，包括暴发性心肌病和4级丙氨酸转氨酶升高1例（6%）、脑静脉窦血栓1例（6%）、3级淀粉酶升高1例（6%）、4级丙氨酸转氨酶升高1例（6%）。最常见的3-4级不良事件包括中性粒细胞减少症（12例[71%]）、血小板减少症（11例[65%]）、贫血症（7例[41%]）和发热性中性粒细胞减少症（5例[29%]）。最常见的非血液学3 - 4级不良事件是肺部感染（4例[24%]）、发热（3例[18%]）和低钙血症（3例[18%]）。共有11例（65%）患者报告了12项严重不良事件，其中6例（35%）发生在普纳替尼+FLAG-IDA治疗期间，3例（18%）患者在研究入组后第29、71和94天发生治疗相关死亡，死亡原因包括心肌病、肺出血、骨髓发育不全。

　　在16例接受了1个周期普纳替尼+FLAG-IDA治疗的患者中，9例（56%）患者出现药物反应且没有剂量限制性毒性，2例（13%）患者有药物反应也有出现剂量限制性毒性，2例（13%）患者出现剂量限制性毒性但无药物反应，3例（19%）患者既无药物反应也无剂量限制性毒性。更新的EffTox模型建议继续使用普纳替尼30mg/d。

　　最终的EffTox模型提示了普纳替尼药物有效性的后验概率为68%（95% CI 47%-84%），毒性为25%（95% CI 8%-41%）。经普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗，患者实现预设有效性阈值的45%及以上的概率为97%，低于40%毒性阈值的概率为91%。所以，30mg/d是普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时最能平衡有效性和毒性的剂量。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问。或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)对慢性期慢性髓系白血病哪个剂量更有效？

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