贝伐单抗注射还是口服 日本健康成年人的体内动态及hr问题研究报告（二）

1、健康成人的体内动力学1) 日本 6 名健康成年男性单次口服给药的血药浓度。空腹单次口服匹伐他汀钙2mg和4mg时，原药主要存在于血浆中，其主要代谢产物为内酯体。原药2mg给药后的药代动力学参数见下表。食物对原药药代动力学的影响为单次餐后给药和单次空腹给药，Tmax延迟，Cmax降低，但餐前和餐后给药AUC无显着差异。Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC(ng·hr/ml) 空腹0.826.158.8餐后1.816. 85 4. 3 在中国健康成年男性服用匹伐他汀钙 1-8 mg 的 1 期临床试验中，与日本人相比，虽然血药浓度略低，但任何匹伐他汀剂量均在给药后迅速进入血浆，达到血浓度最高时，它们表现出两相或三相衰减。本实验未发现中日药代动力学参数存在显着差异，未发现饮食对药代动力学参数的影响。2) 反复口服给药时的血药浓度 日本6名健康成年男性早餐后每天服用匹伐他汀钙4mg，连续7天重复给药。药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变化很小，T1/2约为11小时。Tmax(hr)Cmax(ng/ml)Cmin(ng/ml)AUC(ng·hr/ml)T1/2(hr) 给药第一天1.755.61..5 服药第七天1.159.52..6 另外，6 位老人和 5 位非老人连续 5 天每天服用一次匹伐他汀。 2 mg，两组药代动力学参数无显着差异。

未发现中国人和日本人的药代动力学参数存在显着差异。2、肝功能不全患者体内动力学1)肝硬化患者（非日本数据）12名肝硬化患者和6名健康成人，口服匹伐他汀钙2mg时，血浆浓度与健康成人比较-Pugh A患者.3倍，AUC1.6倍，-Pugh B患者.7倍，AUC为3.@ >9 次。2)脂肪肝 日本肝功能不全（脂肪肝）患者6例，肝功能正常患者6例，连续7天每天一次口服匹伐他汀钙2mg，对药物动力学影响不大。3、 肾功能不全患者体内动力学6例高胆固醇血症日本肾功能不全患者（血清肌酐1.正常上限的5~3倍）和高胆固醇但肾功能正常的6例充血患者，口服匹伐他汀钙2mg每天一次，连续7天，给药第7天血药浓度，肾功能不全患者与肾功能正常患者相比Cmax为1.7倍，AUC为1.9倍. 4、药物相互作用1) 体外试验在CYP分子模型基质损伤试验中，匹伐他汀钙对基质中甲苯磺丁脲的代谢和基质中睾酮的代谢没有影响。此外，

@3)利福平（非日本数据）18个健康成人，每天一次，口服利福平，连续给药15天，第11天至第15天联合用药4mg，每天一次与服用匹伐他汀钙时相比单独使用时，匹伐他汀的血浆浓度 Cmax 增加至2.0 倍，AUC 增加至1.3 倍。（4)贝特类药物（非日本数据）24名健康成人，每天一次，口服匹伐他汀钙4mg，连续给药6天，从第8天开始，非诺贝特或在第7天共同给药与非诺贝特合用时，匹伐他汀的血浆浓度（AUC）增加至1.2倍，与吉非贝齐合用时增加至1.@1.4倍，5、

日本六名健康成年男性连续 7 天每天服用 4 毫克匹伐他汀钙。从第一次给药至第7天，尿中原药和内酯体的排泄率没有增加。药量迅速减少。6、 匹伐他汀钙在体内的代谢通过环化成内酯体、侧链氧化、喹啉环羟基化、葡萄糖醛酸或乙磺酸内化等方式代谢，主要通过粪便排泄（大鼠、狗）。在人体内，原药及其主要代谢产物内酯存在于血液中，其他代谢产物如丙酸衍生物，仅发现极少量的8-羟基化。同样只有极少量的原药、内酯体、脱氢内酯体、在尿液中发现了 8-羟基化小体和它们的粘性小体。7、 在使用人肝微粒体的代谢试验中，药物代谢酶匹伐他汀钙很少被代谢，主要通过产生8个羟基体（体外试验）。8、血浆蛋白结合率匹伐他汀钙血浆蛋白结合率非常高，人血浆中为9，人血清白蛋白为4%9.5%~99.6%、0.@ >06% 人α1酸性糖蛋白结合率为94.3%~94.9%（体外试验）。