雷帕利尼拉帕利联合贝伐单抗一线治疗卵巢癌的临床资料

晚期新诊断HRD-（同源重组修复功能正常）卵巢癌患者预后最差，如化疗后不进行维持治疗，中位PFS仅5个月左右。此前PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗单药在HRD-人群未取得阳性结果。鉴于尼拉帕利是唯一单药获批用于HRD-患者一线维持治疗的PARP抑制剂，尼拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持疗效备受期待。刚刚结束的2022 SGO大会上公布的OVARIO研究结果提示尼拉帕利联合贝伐珠单抗能够大幅提升HRD-患者24个月PFS率，联合用药展现出了良好的远期疗效。

　　研究结果

　　（1）从基线特征看，OVARIO研究入组了更多高风险的患者，化疗后完全缓解（CR）的患者更少，接受新辅助治疗的患者占比更高。

　　（2）研究结果显示，HRD-人群尼拉帕利联合贝伐珠单抗展现出重要信号，24个月PFS率大幅提升。42%的患者使用尼拉帕利联合贝伐珠单抗24个月时仍未发生疾病进展，展现了良好的远期疗效。PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗的24个月PFS率仅为18%（82%患者已进展），贝伐珠单抗单药24个月PFS率仅为19%，均低于尼拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗，这意味着尼拉帕利联合贝伐珠单抗可能会刷新我们以往对HRD-患者联合维持治疗的认知。

　　PARP抑制剂作用于肿瘤细胞时，抑制PARP1介导的DNA单链损伤的修复，如果肿瘤细胞存在HRD+（同源重组修复缺陷），二者“合成致死”效应最终导致肿瘤细胞死亡。

　　HRD-肿瘤细胞可以高保真修复双链DNA损伤，这类细胞需要更高浓度的PARP抑制剂、更强的PARP酶捕获能力才能诱导细胞死亡。PARP捕获会导致DNA-PARP复合物长期存在，从而抑制DNA后续修复。尼拉帕利的生物学利用度高达73%，溶解度好，透膜性高，在肿瘤组织中的药物暴露量更高。

　　尼拉帕利的PARP捕获能力较其他PARP抑制剂更强，约为奥拉帕利的2倍，基础实验已经证实尼拉帕利可以更持久的捕获且固定于DNA断裂位点，阻碍后续DNA修复，对HRD-肿瘤细胞杀伤作用更强。

　　2项大型III期临床试验（PRIMA/PRIME）反复验证了尼拉帕利在HRD-人群中的疗效，而且PRIME中HRD-人群获益的mPFS也达到了8.5个月（尼拉帕利组14.0月vs. 安慰剂组5.5月），目前尼拉帕利是唯一单药获批用于HRD-患者一线维持的PARP抑制剂。因此，从OVARIO的新数据信号推论，HRD-患者使用强效PARP抑制剂尼拉帕利联合贝伐珠单抗，可能展示出更强的疗效。

　　与此同时，需要注意OVARIO研究是单臂II期临床试验，尼拉帕利联合贝伐珠单抗在HRD-患者中的长期疗效尚需大样本临床研究验证。总的来说，贝伐珠单抗抑制肿瘤新生血管生成并引起肿瘤细胞缺氧，缺氧状态会下调同源重组修复蛋白表达，导致肿瘤细胞呈现HRD状态，增加肿瘤细胞对尼拉帕利的敏感性，二者协同作用，为预后较差的HRD-患者提供了新的维持治疗选择。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：尼拉帕利/尼拉帕尼(NIRAPARIB)一线维持治疗卵巢癌的临床研究数据

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