广谱抗癌药Rozlytrek治疗NTRK融合阳性实体瘤的临床研究资料

2022年4月1日，《临床癌症研究》公布了恩曲替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤患者的疗效和安全性的最新分析结果。此前，2019年8月15日，美FDA加速批准恩曲替尼上市，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者以及NTRK基因融合阳性、初始治疗后疾病进展或无标准治疗方案的局部晚期或转移性成人或儿童实体瘤患者。

　　2021年10月28日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站信息显示，罗氏“广谱抗癌药”恩曲替尼上市申请拟纳入优先审评，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶基因（NTRK）融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。

　　TRK基因融合是一种染色体改变，当NTRK1/2/3这3种基因与其他基因发生融合时，就会导致构象异常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）产生，激活特定类型肿瘤细胞增殖相关的信号通路，进而诱发NTRK基因融合的恶性肿瘤。NTRK基因融合的发生与肿瘤的发病位置无关，与年龄无关，可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。

　　基因融合阳性实体瘤：成人每次600mg，每日一次。12岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体表面积(BSA)，BSA大于1.5m2的患者每次600 mg，每日一次；BSA在1.11~1.5m2之间的患者每次500mg，每日一次；BSA在0.91~1.1m2之间的患者每次400mg，每日一次。在临床截止日期（2020 年 8 月 31 日），疗效可评估人群包括121例NTRK融合阳性的转移性实体瘤患者。在入组患者中，26例（21.5%）患者有中枢神经系统转移；包括14种不同的肿瘤类型，且≥30种不同的组织学。最常见的肿瘤类型为肉瘤（21.5%）、唾液腺癌（19.8%）和非小细胞肺癌（18.2%）等。49例（40.5%）既往接受过≥2种转移性疾病治疗；37例（30.6%）既往未接受任何转移性疾病治疗。

　　研究的主要终点是由盲法独立中央审查（BICR）评估的客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）；次要终点包括无进展生存期（PFS）、颅内疗效和安全性。安全性可评估人群包括所有接受≥1剂恩曲替尼的患者。试验结果显示，中位生存期随访25.8个月，中位治疗持续时间为11.0个月。在疗效可评估人群（n=121）中，客观缓解率（ORR）为61.2%，完全缓解率（CR）为15.7%，部分缓解率（PR）为45.5%，疾病稳定率（SD）为10.7%，疾病进展率（PD）为10.7%。中位持续缓解时间（DoR）为20个月，中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，中位总生存期（OS）为33.8个月。

　　此外，恩曲替尼在既往未接受任何转移性疾病全身治疗的患者中具有较高的缓解率：ORR为81.1%，而在既往接受过≥1线全身治疗的患者中，ORR为52.4%。在NTRK1基因融合的患者中，ORR为54.2%；在NTRK3基因融合的患者中，ORR为70.1%。在基线时存在中枢神经系统转移的患者（n=26）中，ORR为57.7%，CR为7.7%，PR为50%，SD为15.4%，PD为7.7%；中位DoR为17.2个月，中位PFS为11.7个月，中位OS为19.9个月。在基线时没有中枢神经系统转移的患者（n=95）中，ORR为62.1%，CR为17.9%，PR为44.2%，SD为9.5%，PD为11.6%；中位DoR为29个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为37.1个月。

　　在安全性方面，最常见的不良反应包括：味觉障碍、腹泻、疲劳、体重增加。最常见的3或4级不良反应包括：体重增加、贫血和疲劳。此次更新的恩曲替尼 I/II期临床试验综合分析比以前报道的数据包括更多的患者和更长的随访时间。恩曲替尼在NTRK融合阳性实体瘤患者中继续显示出临床意义和持久的全身反应，并且在基线时有中枢神经系统转移的患者中具有较高的颅内反应。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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